硫与氟，是药物设计中广泛运用的两个元素：硫元素的多原子性和多价态性，能够有效改变药物的代谢能力；氟元素的强电负性和类氢原子半径，能够有效提高药物脂溶性、透膜性，同时增强药物与靶点之间的氢键相互作用。通过对硫原子和氟原子位置及数量的调控，可以获得药物性能的不断优化，因此，含硫含氟药物数目逐年上升。多硫（二硫、三硫）甲基广泛存在于多种天然产物（如Kujounin和Polycarpamines）及药物（卡奇霉素，Shishijimicin）结构中，其中二硫甲基Shishijimicin类似物对癌细胞的抑制作用比三硫甲基Shishijimicin更强。鉴于氟的药理学特性，进一步对甲基进行三氟甲基等排体的替换，将能改善更多药物的药效及药物动力学。然而，囿于合成方法与试剂的限制，目前仍无法对分子结构进行二硫三氟甲基的直接后期修饰。

近日，华东师范大学姜雪峰课题组采用面具效应，设计了一种基于邻苯二甲酰亚胺的二硫三氟甲基试剂，PhthNSSCF₃：一方面通过羰基的位阻效应稳定易断的S-S键，另一面又可通过较弱的S-N断裂实现SSCF₃的选择性引入。

使用该类型的二硫三氟甲基试剂，可以高效高选择性地实现多种药物（伊索克酸，吲哚美辛），天然产物（青蒿素）以及辅酶分子（硫辛酸以及生物素）衍生物的SSCF₃修饰。同时由于反应条件温和，该转化对多种官能团（如氨基、酰胺、酯基、以及过氧键等）都有很好的耐受性。

手性问题是药物立体识别有效性与安全性的重要因素。结合该亲电二硫三氟甲基试剂的结构特点，设计运用金鸡纳碱衍生的手性催化剂(DHQD)₂PHAL，实现了高效高选择性SSCF₃单元的手性季碳引入，1,3-二羰基的取代基效应及环系大小都进行了全面考察，对映选择性可达98%ee。诱导作用主要借助催化剂本身的空间位阻（两个奎宁定所构筑的空腔）、铵盐与烯醇负离子静电吸引力、以及邻苯二甲酰亚胺的氢键绑定作用，协同效应不但稳定住了易断裂的S-S，又实现了高校立体选择，对手性硫氟药物的开发提供了一种新选择。

博士后高文超及研究生刘建荣为本文共同第一作者。

Phthalimide-based-SSCF₃ reagent for enantioselective dithiotrifluoromethylation

Wen-Chao Gao, Jianrong Liu and Xuefeng Jiang

Org. Chem. Front., 2021,8, 1275-1279
https://doi.org/10.1039/D1QO00001B

*文中图片皆来源上述文章

姜雪峰 教授

华东师范大学 化学与分子工程学院