JACS:上海有机所桂敬汉课题组完成Propindilactone G的全合成

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五味子降三萜如propindilactone G(1)、rubriflordilactone A(2)和schilancitrilactone B(3)(Figure 1A)是由孙汉董院士团队从五味子科植物中分离得到的一类高度氧化的多环降三萜。其多样性、复杂性和潜在的生物学特性引起了合成化学家的极大关注,杨震、李昂、汤平平、Anderson和丁寒锋等人均报道了出色的合成工作。目前,五味子萜类化合物的潜在药物价值尚不完全明确。因此,迫切需要开发合成此类天然产物及其类似物的简单策略。


 
Propindilactone G(1)具有独特的5/5/7/6/5五环骨架和10个手性中心,包括2个四取代中心(C9和C10)和1个季碳中心(C13)。2015年,杨震等人报道了propindilactone G的全合成,其利用不对称Diels-Alder反应和Pauson-Khand反应构建母核骨架并通过氧化杂化偶联引入侧链,还揭示出最初指定的1的结构实际为C17-epi-propindilactone G(4,Figure 1A)。近日,中国科学院上海有机化学研究所桂敬汉课题组完成了Propindilactone G的全合成,该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.0c00363)。
 
作者提出的五味子萜类化合物的合成策略很大程度上受孙汉董院士等人提出的生源途径的启发(Figure 1B):五味子萜的母核骨架可能由环菠萝烷(cycloartane)通过A环氧化(脱氢和Baeyer-Villiger氧化)、C9-C10键氧化裂解以及酯交换/氧杂Michael加成串联反应构建。此外,七元B环的环丙烷开环易想到Baran课题组在cortistatin A的全合成中通过自由基串联反应实现扩环。


 

Propindilactone G(1)和甾体内酯9在C5、C8、C13和C20位以及相似的C/D环上具有相同的手性中心(Figure 1C),主要结构差异是1具有高度氧化的5/5/7稠环体系,而非9中典型的十氢化萘A/B环骨架。值得注意的是,1的C17位立体化学与9的C17位相反。因此,由9合成1面临如下挑战:1)C9和C19位的选择性C-H氧化;2)通过C9的1,2-迁移(C10→C19)构建七元B环从而实现扩环;3)通过仿生酯交换/氧杂Michael加成串联反应引入5/5-稠合双环内酯;4)利用9的内酯环作为把手引入1的丁烯内酯侧链和C16-烯酮部分。


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 


具体的合成路线:
首先,作者通过Breslow报道的远程官能团化策略引入C9-C11位双键(Scheme 1)。9与3-碘苯甲酸进行Mitsunobu反应得到的C3α-碘苯甲酸酯经C9位选择性氯代,再经原位E2反应得到烯烃10。作者尝试通过Suárez报道的远程自由基官能团化将C19-Me选择性氧化。在二乙二醇二甲醚/水(9:1,v/v)中,用三氟异氰尿酸处理10的乙酸酯得到氯乙醇11,然后按Suárez报道的条件处理11得到四氢呋喃中间体,其再经还原得到C19-醇12


 


在得到12后,作者探索了关键的Wagner-Meerwein重排反应以实现扩环。早期,Barton等人报道这种扩环可以由C19高烯丙基重氮化物实现,但未确定扩环产物C19位的立体化学。出于兴趣,作者选择在12的C19位引入良好的离去基团,设想通过C19位高烯丙基阳离子引发Wagner-Meerwein重排。然而,当作者用n-C4F9SO2F和DBU处理12时只得到异构烯烃15的混合物,尝试将其转化为预期的C9,C10-二醇也未成功。因此,作者探索了C19位的其他离去基团,将12甲磺酸化定量转化为甲磺酸酯13;随后,在80 ℃下,用THF/H2O(1:2,v/v)处理13成功实现Wagner-Meerwein重排得到C10-醇16。经过条件优化发现,t-BuOH/H2O是重排的最佳溶剂,并可以由12通过“一锅”法操作得到16(4 g,产率80%)。将16进行Mukaiyama水合得到二醇24,其结构通过单晶X射线晶体学分析确证(Scheme 2)。然而,16的C10位叔羟基立体化学与propindilactone G(1)相反。因此,作者尝试将该手性中心进行构型翻转。受到Dussault课题组报道的Lewis酸催化的氧杂环丁烷的烷基氢过氧化物开环启发,作者将16进行Co(thd)2催化的Mukaiyama氢过氧化硅烷化得到醇17,其经分子内环化得到过氧化物18,再经“一锅”法还原得到三醇19



 

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 


随后,作者尝试通过仿生酯交换/氧杂Michael加成串联反应构建5/5-稠合的双环内酯。首先,将C16和C22位羟基进行选择性丙酮叉保护;随后,经过Dess-Martin氧化、选择性α-二甲基化、Baeyer-Villiger氧化和Mukaiyama脱氢得到不饱和内酯21;其经Zn/HOAc还原得到二醇22,并自发构建出5/5-稠合双环内酯部分;再加入PTSA和MeOH完成串联反应并脱除丙酮叉得到二醇23
 
接下来,作者尝试通过23的C16和C22位羟基引入propindilactone G的丁烯酸内酯侧链和C16-烯酮部分。首先,作者将23进行Swern氧化、二碳同系化反应得到(E)-α,β-不饱和醛28(Scheme 3),其经Z-选择性HWE反应得到(22E,24Z)-二烯酯29,再经Saegusa氧化得到烯酮30。当用OsO4/NMO或AD-mix-α/K2OsO4处理30时,转化率低且区域选择性差。通过与杨震等人报道的双羟化相比发现,30的C17位构型显著影响了二烯酯侧链的空间环境,从而在C22-C23位双键的双羟化中发挥关键作用。因此,在80 ℃下,用PTSA(0.2 eq.)处理差向异构体30得到已知的中间体31。最后,31经Sharpless不对称双羟化得到propindilactone G(1),其光谱数据与文献数据一致。


 

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

结语:

桂敬汉课题组以易得的甾体内酯为原料完成了五味子降三萜propindilactone G的全合成,其关键转化包括Breslow远程官能团化、Suárez远程自由基官能团化、由Wagner-Meerwein重排实现的扩环、叔醇的构型翻转以及仿生酯交换/氧杂Michael加成串联反应。






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