今天给大家分享一篇近期发表在JACS上的文章：Ni CatalyzedCarboxylation of Aziridines en Route to β‑Amino Acids（

https://doi.org/10.1021/jacs.1c01916），该文通讯作者是加泰罗尼亚化学研究所的化学教授——Ruben Martin，其主要研究领域为有机合成方法学。

二氧化碳催化还原羧化是构建羧酸和很多生物分子的重要方法，尽管这种方法已被推广，但是对于化学家来说，发展一种可替代的催化体系来简化多样性合成砌块的步骤繁琐性仍是一项不小的挑战。

受Hillhouse和Wolfe开创性研究的启发，最近发展了用化学计量的有机金属化学物实现了氮杂环丙烷的定向碳——氢键功能化反应或经碳——氮键的断裂实现还原。这为我们提供了两种可能性：①概念性的新方法来合成β-氨基酸——一种具有生物活性的分子，可以避免使用危险的重氮化合物、氰化物以及一氧化碳等；②不用活化苯甲基季铵盐来实现碳——氮键催化羧化反应的新方法。

本文章旨在发展条件温和、具有广谱性的氮杂环丙烷底物范围及拥有良好的化学、区域选择性，且不需要有机金属化合物参与实现上述两种可能性的方法。

首先，作者以1a（如图2）为模板底物，用以往发展的有机卤化物催化羧化反应的条件进行尝试，然而，并没有得到预期产物，因而作者进行了假设：①有位阻的配体可以支持I（如图1）的开环形成两性离子II（如图1），②II的稳定性可以利用添加剂相互作用来提高。作者经过大量的条件优化筛选发现，1a的纯度、甲醇的添加、配体背面的电子/立体效应平衡是抑制副反应、提高主反应的重要因素。最终，研究人员发现1a在10mol%氯化镍（II）乙二醇二甲醚配合物、20mol% L1配体、5当量的甲醇、3当量锰粉作为还原剂、1 bar二氧化碳，在0.40molDMPU中反应，获得73%收率的2a。

紧接着，在此条件范围下，研究人员对镍盐与配体比例、配体种类、预催化等反应条件进行探究，都获得了一个较低的收率。同样地，溶剂性质、温度、二氧化碳压力都对反应有着不可忽视的影响。

图1 该文工作概述

图2 反应条件的筛选

为验证该方法的底物适用范围，研究人员考察了30余种氮杂环丙烷衍生物（如图3）。种类涉及多种氨基酸衍生物、酯类、酮类、腈类、氧杂氮杂环，还有各种大位阻取代基衍生物，除此之外，研究人员也对氮原子上的磺酰基种类进行了筛选，大都获得了中等至良好的收率。值得我们注意的是，其中还对一种治疗糖尿病的药物西他列汀的类似物进行了合成，这为这种药物的合成路线优化提供了借鉴。

图3 底物拓展

在完成条件的优化和底物适用范围的拓展之后，研究者对其机理进行了五个方面的预测验证（如图4）。

①化学当量的研究：控制变量研究甲醇与锰粉的当量，发现两者必须同时存在，否则反应不能发生。

②Ni（L5）₂催化能力的研究：对其催化的四种产物进行了结构鉴定。

③对含镍二氮配合物的结构进行了分离鉴定

④对氮杂环丙烷的手性保持进行研究

⑤通过氘代的方式对该反应的立体选择性进行探究

图4 机理验证实验

总而言之，研究者开发出一种温和而有选择性的催化方案，用易得的氮丙啶类化合物以获取有价值的β-氨基酸。该技术具有实验简便性和广泛的底物范围，从而拓宽了镍催化的通用范围，不局限于活化的sp3氮亲电体的羧化作用。值得注意的是，加入MeOH，Mn作为还原剂，以及配体骨架对成功至关重要。