偕双硅取代的手性α-氨基酸和β-氨基醇的不对称合成

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非天然氨基酸是指不由现有的64种遗传密码子编码的氨基酸,在基础研究、药物研发和生物工程等领域应用广泛。例如,由于非天然氨基酸具有位点特异性强、对蛋白结构扰动小和灵敏度高等特点,因而被普遍用于检测蛋白质结构变化、环境监测和蛋白质设计。目前,随着药物研发中硅替代碳策略的发展,含硅非天然氨基酸的合成和应用研究受到了越来越多的关注。氨基酸结构中引入硅取代基后,不仅有利于增强相应的多肽药物分子的亲脂性和组织渗透性,从而更好地发挥药效,而且可以在构象带来一些新的变化,从而有助于发现新的生物活性。非天然氨基酸在结构上主要分为α-硅取代氨基酸1、β-硅取代氨基酸2、γ-硅取代氨基酸3、δ-硅取代氨基酸4以及硅取代环状氨基酸5及其衍生物 (Chart 1)。

Chart 1

 四川大学宋振雷教授课题组近年来一直致力于结构独特的偕双硅化合物的合成及应用研究,并挖掘了其具有的立体效应、电子效应等一系列特殊的性质。在上述工作的基础上课题组研究人员猜想是否可以合成与天然L-亮氨酸结构类似的偕双硅非天然氨基酸 (Chart 1),因其结构中的氨基与羧基属于极性基团,与亲脂性的偕双硅配合也许可在保持或增强生物活性的同时,增强对酶降解的抵抗力,从而应用于多肽药物的研发。另外,还可以通过相应的偕双硅氨基醇为原料,合成一系列手性配体,并利用偕双硅强的空间立体效应,实现一些具有挑战性的对映选择性转化。


Scheme 1

  以3,3-偕双硅醛(6和(S)-叔丁基亚磺酰胺为起始原料,二者缩合后得到相应的亚胺(7;随后乙烯基格氏试剂对7进行加成,在叔丁基亚磺酰胺的手性诱导下,高非对映选择性地生成烯丙基亚磺酰胺(8; 8再通过更换保护基和臭氧化切断双键,经烯丙基酰胺(9),得到Cbz保护的α-氨基醛(10, Scheme 1)。 10经过Pinnick氧化和氢化脱除Cbz保护基后,得到偕双硅α-氨基酸(12; 10也可以经过还原和脱保护基转化为偕双硅β-氨基醇(14 , Scheme 2)。中间体1113的ee值通过HPLC手性OD柱测定分别为99.3%和97.1%。14可以进一步以50%的收率转化为手性单噁唑啉配体 (15, Scheme 3)。


Scheme 2

Scheme 3

结果与讨论

(1) 烯丙基亚磺酰胺8的构型确定

将烯丙基胺8溶解于二氯甲烷中,在0 ℃下经缓慢自由挥发得到单晶。通过X-ray衍射图谱可知,新生成的手性碳为S构型。该手性中心的产生由底物7S构型手性亚磺酰基控制,并以大于95:5的非对映选择性经过乙烯基加成生成烯丙基胺8 (Figure 1)。


Figure 1  烯丙基亚磺酰胺8的X-ray衍射图谱


(2)乙烯基格式试剂对磺酰亚胺7加成的反应机理

      根据分析得出烯基格氏试剂对亚磺酰亚胺7的加成应该经过了如16所示的六元环椅式过渡态(Scheme 4)。在过渡态16中,格氏试剂中具有路易斯酸性的镁金属中心与亚磺酰基中具有路易斯碱性的氧螯合,亚胺中体积庞大的偕双硅基团和与亚磺酰基中的叔丁基均处在平伏键,从而使过渡态16的能量最低,并最终高非对映选择性地生成SS构型的N-烯丙基亚磺酰胺8


Scheme 4

结论

 文章报道了偕双硅手性α-氨基酸和β-氨基醇不对成合成方法。该方法具有原料易得、操作简便和可规模化合成的特点。利用所合成的偕双硅β-氨基醇,进一步合成了偕双硅取代的手性单噁唑啉配体。未来将在此基础上进一步开展含硅多肽药物、含硅手性配体以及相关的不对称催化反应中的应用研究。


DOI: 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.20134

基金项目: 国家自然科学基金优青项目(21622202

作者简介:王润平(1993-),男,汉族,四川自贡人,硕士研究生,主要从事新型有机硅试剂的开发及其在药物合成中的应用研究。E-mail: 644908376@qq.com

联系人: 高璐,副教授


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