手性助剂TBSA: 在13种手性药物合成中的应用

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叔丁基亚磺酰胺(TBSA)已经成为合成手性胺的强有力的手性辅助剂之一,由于叔丁基的位阻效应大大提高了反应的立体选择性,制备TBSA的合成方法主要包括以下几种:


   方法一: 

价格低廉的石油副产物叔丁基二硫化物(6)为起始原料,通过不对称催化氧化,再用氨基锂进行亲核取代,得到光学纯的叔丁基亚磺酰胺


   方法二: 

以N-对乙酰去甲麻黄碱(18)为起始物料制备光学纯的叔丁基亚磺酰胺,是目前比较通用的一种策略,与方法一相比,不需要额外的柱层析纯化步骤去除手性催化剂,不足之处是反应需要在低温条件下进行。


  方法三: 

基于苯酚骨架的手性模板(8)为原料,在二氯亚砜作用下,形成苯并[1,2,3]恶噻嗪-2-酮衍生物(9),因结构中含有S-N和S-O键,表现出不同的反应活性,因此格氏加成反应过程中,叔丁基氯化镁可以选择性的切断较弱的S-N键得到中间体(10),随后用LHMDS处理,切断S-O键得到光学纯的叔丁基亚磺酰胺,同时回收手性模板(8),用于下一循环反应中,此外整个工艺的反应条件较为温和。


  手性药物合成中的应用   



叔丁基亚磺酰胺是近年发展起来的一种新型手性辅剂,是手性胺类化合物合成的强有力的工具,其过程首先是叔丁基亚磺酰胺与酮或醛反应形成亚胺2或3,亲核试剂立体选择性的进攻亚胺得到中间态4,酸性条件下水解亚磺酰胺,得到手性胺类化合物。


下面主要介绍叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物制备中的应用情况。


卡巴拉汀的合成


卡巴拉汀(rivastigmine,1),化学名为(S)-N-甲基-N- 乙基-3-[ ( 1- 二甲胺基) 乙基] 氨基甲酸苯酯,是诺华公司研发的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂,临床用于治疗老年痴呆症,1998 年经EMA 批准上市。

以间甲氧基苯甲醛与(R) - 叔丁基亚磺酰胺缩合生成亚胺(2),然后与甲基碘化镁加成得化合物(3),再依次经脱保护、Eschweiler-Clark甲基化及酚羟基脱保护得关键中间体(4),最后与甲乙胺基甲酰氯酯化得到目标产物(1), 该法合成手性胺产率高,ee 值大于98%。

2011 年,Arava 等以间羟基苯乙酮与甲乙胺基甲酰氯酯化,再与(S)- 叔丁基亚磺酰胺缩合、还原、水解,得到关键手性胺(5),最后再甲基化即得(1),该法总收率达76%,且ee 值100%。


硼替佐米的合成


硼替佐米(bortezomib,6),是美国Millennium公司研发的蛋白酶体抑制剂,于2003 年获美国FDA 批准上市,临床用于治疗多发性骨髓瘤和复发性难治性套细胞淋巴瘤。其合成难点在于α- 氨基硼酸酯中间体的合成。


2008 年,Ellman课题组报道了一条新路线,从(R)-叔丁基亚磺酰胺出发,通过双联频哪醇酯(B2Pin2)的不对称加成得关键中间体7,大于98:2,该路线成本低廉、便于生产。


盐酸西那卡塞的合成


盐酸西那卡塞( cinacalcet,8), 化学名为N-[(1R)-1-(1- 萘基) 乙基]-3-[3-( 三氟甲基) 苯基]-1- 丙胺盐酸盐,2004 年经美国FDA 批准上市,临床用于进行透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺癌患者的高钙血症治疗。

其制备方法是用萘乙酮与(R) -叔丁基亚磺酰胺缩合、还原,再与3- 卤丙炔反应得化合物9,再与间卤三氟甲苯偶联得化合物(10),再经还原、成盐即得(8)。

2012 年,Arava 等同样以萘乙酮为起始原料,与(R)- 叔丁基亚磺酰胺缩合、还原,再与1-(3- 卤素丙基) 间三氟甲基苯亲核取代得化合物11,最后水解、成盐即得(8)。


琥珀酸索利那新的合成


琥珀酸索利那新(solifenacin succinate,12),是安斯泰来公司研发的一种M 受体拮抗剂,2004年被EMA 和美国FDA 同时批准上市,临床用于膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/ 或尿频、尿急症状的治疗。

2014 年,Babu 等用2-(2- 溴乙基)苯甲醛和(R)-叔丁基亚磺酰胺经缩合、与格氏试剂加成、亲核关环,再水解制得关键中间体(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉( 13),再和3- 奎宁环醇缩合、成盐得(12)。


甲磺酸雷沙吉兰的合成


甲磺酸雷沙吉兰(rasagiline mesylate,14)是以色列梯瓦公司和丹麦Lundback公司联合研发的第2代选择性单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂,2005年在欧洲上市,临床用于治疗帕金森病。


用(R) - 叔丁基亚磺酰胺与1- 茚酮生成亚胺,不经分离直接还原,再水解得手性胺,再经取代、成盐即得(14),该法收率较高,终产物ee值96%。


2013 年,能特科技股份公司也报道一条类似的路线,也是用(R)- 叔丁基亚磺酰胺为手性助剂,区别在于还原所得亚胺先与3- 卤丙炔缩合,再水解、成盐即得(14), 该法所得14 光学纯度高达99.5%。


西他列汀的合成


西他列汀(sitagliptin,15) 是默克公司研发的首个DPP-4 抑制剂,2006 年获美国FDA 批准上市,临床用于治疗2 型糖尿病。


应用已知中间体和(R) - 叔丁基亚磺酰胺经缩合成亚胺(16)、还原得所需构型氨基(17)、最后水解脱除叔丁基亚磺酰基得(15),纯度达99.87%


以2,4,5- 三氟苯甲醛为起始原料


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