Chemical Science:光催化脱氢合成N-芳基胺

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催化脱氢为从富碳的sp3结构中获得不饱和结构提供了一种非常有用的策略。例如,以碳氢化合物为原料的催化氢化可生成有价值的烯烃,醇脱氢可形成羰基官能团。热力学对芳构化是有利的,人们已经开发出多种转化来合成各种各样的芳香族化合物。尽管催化脱氢工艺取得了重大进展,但这类反应条件苛刻,如反应温度高、需使用强氧化剂等,这些限制了该策略的实际应用。

 

光催化在相对温和的条件下为合成目标分子提供了新颖和实用的策略。近年来可见光催化也被应用于催化脱氢领域,如四氢喹啉和吲哚啉在光催化下高效地生成相应的芳香杂环(Scheme 1A)。通过可见光催化脱氢直接获得N-芳基胺是困难的(Scheme 1B)。对于饱和N-杂环结构的光催化脱氢反应,会通过单电子转移(SET)产生活性胺基阳离子物种来实现所需脱氢的反应,然而环外含氮官能团很容易发生副反应。因此,光催化下含环外氮原子的环状结构选择性地实现所需的脱氢反应具有很大的挑战性。此外,在反应过程中,生成的N-芳基胺会成为反应性很强的竞争性的底物,其可能在光催化下转化为不需要的α-氨基自由基、亚胺和烯胺物种。

 

近日,韩国科学技术学院(KAIST)的Jungwon Kim、Hyotcherl Ihee和Soon Hyeok Hong团队从2-环己烯胺前体出发,通过可见光催化脱氢合成了N-芳基胺(Scheme 1C)。其成果发表在Chemical Science上(DOI: 10.1039/d0sc04890a)。

 


(图片来源:Chemical Science

 

作者选择2-环己烯胺A1作为模型底物来探索目标反应,经过条件筛选(Table 1),作者确定3DPAFIPN为光催化剂,碘代五氟苯(C6F5I)作为氢原子受体,并以K2CO3作为碱,该脱氢芳构化反应可以95%的高产率得到目标产物。

 


(图片来源:Chemical Science


在最佳条件下,作者对反应底物范围进行了评估(Table 2)。含有各种官能团的苄胺衍生物,包括卤化物(B3B4B8)、酯(B5)、三氟甲基(B6)和硼酸酯(B7)均适用于该反应,并以良好的产率得到所需的N-芳基胺。胡椒基胺衍生物(B9)与其它杂芳香甲胺衍生物(B10B11)也能在该反应条件下进行反应。其他仲胺前体,如α-甲基苄胺(B12)、线性或环状脂肪胺(B14B15),甚至空间体积庞大的1-金刚烷胺衍生物(B16)也可用于该反应。使用不同类型的叔烯丙基胺(B17-B21),反应的效率也保持不变。令人高兴的是,苄基、四氢萘、α-氨基位置没有被氧化(A22A23),表明与先前报道的氧化芳构化条件相比,这一温和的反应条件更有优势。随后,作者以不同环己烯基骨架进行反应,实现了邻/间/对位取代N-芳基胺的合成(B24-B29)。硫化物(A29)也能与该反应相容,以良好的产率获得含有N-芳基胺的硫。

 


(图片来源:Chemical Science

 

作者进一步将具有生物活性的胺应用于该反应(Table 3)。含有多环结构的胺进行脱氢反应,氨基酸部分和萜类结构都完整地保留了下来,并以适中产率形成相应的N-芳基胺。各种反应位置的底物,如苄基(62%,B30),叔丁基(67%,B32),和α-氧碳(B34-B36),均能耐受反应条件。当使用同时含有环己烯基和四氢萘基团的舍曲林衍生物(A33)时,反应选择性地发生环己烯基芳构化,生成相应的N-芳基胺(45%,B33),并且四氢萘基团保持完整。这种独特的化学选择性有助于合成具有生物活性的N-芳基胺,同时保持其特殊的结构。

 


(图片来源:Chemical Science

 

广泛的烯丙基胺底物以高度的反应性和选择性完成了光催化脱氢形成N-芳基胺。为了弄清楚该反应机理,作者从三个方面展开了机理研究。首先,与之前报道的苄胺官能化形成鲜明对比,本反应中含有反应性苄基位置的A并未显示任何苄基位置活化的迹象。作者通过机理实验搞清楚选择性脱氢芳构化的起源(Fig. 1)。此外,作者对C6F5I作为氢原子受体在反应中的作用做了进一步研究。

 


(图片来源:Chemical Science

 

根据机理研究实验和之前的研究报道,作者提出了光催化2-环己烯基胺脱氢的机理(Fig. 2A)。烯丙基胺底物(A)的转化由三重态光催化剂(3PC)的单电子氧化引发,生成胺基阳离子(A-radcat),该阳离子经过简单的脱质子反应生成α-氨基自由基物种(A-rad)。由光催化剂(PC·-)还原C6F5I生成的五氟苯基自由基(C6F5·)从A-rad的另一烯丙基位置提取氢原子,形成二烯-胺中间体(A-diene)。最终,由高度共轭的烯胺基自由基中间体(A-dienerad)将氢原子转移到C6F5自由基,生成芳香化产物B。在整个光催化循环中,生产途径(Fig. 2B,黑色箭头)和非生产途径(Fig. 2B,绿色箭头)共同配合,底物发生反应的同时,产物会通过光诱导电子转移(BET)防止副反应的发生,从而使该反应高效且具有选择性。



(图片来源:Chemical Science


总结:作者发展了烯丙基胺的可见光催化脱氢合成有价值的N-芳基胺。氢原子转移协同单电子转移使带有多个反应位点的2-环己烯基胺能够控制脱氢,从而在温和的反应条件下生成各种N-芳基胺。保护性光诱导电子转移可防止副反应的发生,在实现光催化脱氢合成N-芳基胺合的过程中起着关键作用。






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