变废为宝是绿色化学中的重要理念。作为一种温室气体，二氧化碳的捕集和转化已经受到人们的广泛关注^[1]，在有机合成中，CO₂ 是一种廉价易得、无毒且可再生的碳一资源，将其作为合成砌块构建高附加值的有机化合物能够带来良好的环境效益与显著的经济效益。然而 CO₂ 所具有的热力学稳定性和动力学惰性为这类反应的应用带来了挑战。二氧化碳是一种低活性亲电试剂，不易直接与亲核基团甚至是较温和的有机金属试剂反应，底物兼容性差；且作为非极性气体分子，其配位能力弱，反应往往需在高温高压的苛刻条件下进行。因此温和条件下实现二氧化碳的高效活化与选择性转化成为领域内的关键科学问题^[2]。

在将 CO₂ 应用于有机合成的众多实践中，环化分子的构建一直备受关注。近年来，利用二氧化碳构建噁唑啉酮、环状酸酐、苯并噻唑等环状结构的新型反应接连见诸报道[3]。其中，噻唑烷-2-酮是一种重要的结构单元，广泛存在于大量天然产物和生物活性分子中，如农药草除灵和多巴胺受体激动剂西贝奈迪等，人们也在陆续开发高效构建这类杂环的方法。2021 年，四川大学余达刚教授团队报道了首例由 CO₂（1 atm）、S₈ 和芳胺参与的三组分反应，以中等到较高收率合成噻唑烷-2-酮和1，3-噻嗪-2-酮及其衍生物的方法，该反应无需外加氧化剂和过渡金属催化剂，有着良好的步骤经济性与官能团兼容性^[4]。该工作以“Transition-metal-free synthesis of thiazolidin-2-ones and 1,3-thiazinan-2-ones from arylamines, elemental sulfur and CO₂”为题，发表在 Green Chemistry 上（Green Chemistry 2021, 23, 274-279）。

近年来，不断有研究者提出利用 CO₂、CO、COS、DMF 等羰基源构建噻唑烷-2-酮的新式方法，然而在大多数案例中，底物均为含有双官能团的芳烃，由单取代底物、二氧化碳和硫源合成噻唑烷-2-酮的反应目前尚未有过报道。另一方面，单质硫（S₈）是一种低毒安全，性质稳定，廉价易得的有机合成试剂，目前已有众多将 S₈ 用于 C-S 键生成的有关研究。值得关注的是，单质硫还是一种产量巨大的油气工业副产品，全球每年产生的超过 7 千万吨单质硫中，98% 都来自油气精炼过程，远超市场所需^[5]，过剩的硫在储存过程中极易被氧化从而导致酸雨等一系列环境问题。因此，如果能从 S₈、CO₂ 和单取代芳胺（ArNH₂）出发高效构建噻唑烷-2-酮，既是对有机合成方法学的进一步拓展，同时也符合变废为宝的绿色化学理念。

该反应中涉及的 S₈、CO₂ 和芳胺中的碳氢键均具有相当的化学惰性，因此实现该三组分反应可能需要苛刻的条件，而这会带来化学选择性和区域选择性控制的问题，如生成多硫代产物和羰基化副产物。这些因素给研究带来了一定的挑战性。

作者首先以 2-萘胺为底物对反应条件进行了优化。研究表明最佳条件为：6 当量的 NaO^tBu 作碱，1,4-二氧六环作溶剂，温度控制在 140℃。在该标准条件下收率可达 87%，实验中检测不到 C-3 位的硫化产物，说明反应具有较高的区域选择性。

筛选出最优的反应条件后，作者进行了底物扩展。研究表明，各种 2-萘胺衍生物均能以中等至较高收率得到产物，对底物 1a 进行的克级反应收率达到 76%。此外，6-氨基喹啉和 2-氨基蒽同样可经该反应生成相应的噻唑酮类化合物；而 1-萘胺的硫化高选择性地发生在 8 号碳，生成含有六元环的 1，3-噻嗪-2-酮。接下来，作者用活性更低的苯胺为底物，发现在 NaI 催化下^[6]，依然可以以中等收率获得产物 8a-8d。实验中观察到，间位取代苯胺的硫化高选择性地发生在取代基的对位，而邻取代苯胺很难发生反应，这些结果是由空阻效应导致。上述成功的反应表明该合成策略能用于高效制备重要的噻唑烷-2-酮衍生物。

后续作者通过一系列控制实验研究了反应机理。首先，自由基捕获实验结果否定了单电子转移机理。由于在反应体系中检测到了氨基甲酸酯和尿素衍生物这两种副产物，作者利用 9、10、11、12 四种分子进行实验，结果表明氨基甲酸酯和尿素都不是关键中间体，由它们所生成的异氰酸酯才最有可能为活性中间物种。此外，虽然分子 14 在 S₈ 存在与否的条件下都能以较高的收率得到目标产物，但标准反应中并没有检测到硫化芳胺产物，说明先羰基化形成异氰酸酯，再硫化关环是最合理的机理。

最后，根据上述实验并结合先前报道^[6-7]，作者提出了如下机理，芳胺能通过三种可能的途径得到异氰酸酯中间体（而异氰酸酯也可以发生逆反应生成副产物 D、E），再与 F 发生亲核加成得到 G，最后关环。另一种次要机理为，芳胺或其衍生物（中间体 A-E）先发生硫化，再发生羰基化得到 J，最后关环。

四川大学余达刚教授团队发展了首例由芳胺、S₈ 和 CO₂ 三组分反应，经 C(sp²)-H 键官能团化合成重要的噻唑烷-2-酮的策略。该方法无需外加氧化剂和过渡金属催化剂，且涉及的起始物易得，底物范围广，官能团兼容性好，更重要的是利用了 S₈ 和 CO₂ 两种工业副产物，符合可持续发展理念，在合成工业有着广泛的应用前景。

• Transition-metal-free synthesis of thiazolidin-2-ones and 1,3-thiazinan-2-ones from arylamines, elemental sulfur and CO₂
  Chuan-Kun Ran, Lei Song, Ya-Nan Niu, Ming-Kai Wei, Zhen Zhang*（张振，成都大学）, Xiao-Yu Zhou and Da-Gang Yu*（余达刚，四川大学）
  Green Chem., 2021,23, 274-279
  http://doi.org/10.1039/D0GC03723K