钛催化三级醇的脱羟基自由基烷基化

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摘要

醇的脱氧自由基C-C键形成反应是合成化学中一个长期的挑战,目前的方法依赖于多个步骤的合成。在此,作者报道了叔醇的直接脱羟基自由基烷基化反应。这种新的方法展示了由醇生成季碳自由基的可行性并且提供了一种简便、精确构建全碳季碳中心的方法。反应具有宽广的底物适用范围、较好的官能团兼容性。芳基亲电试剂(Ar–X, X = I, Br, Cl, OTf)、烯基亲电试剂(vinylX, X = Br, Cl, OTf)和烯丙基碳酸酯等均能与该催化体系兼容。对于多羟基化合物,反应可以在一、二级醇不受影响的情况下,选择性地实现三级醇的活化与转化。反应适用于10克级的转化和复杂分子的后期修饰。实验和密度泛函理论计算的结合建立了Ti催化的三级醇COH键的自由基活化的合理的机理。

简介

全碳季碳中心是广泛的药物和天然产品的关键结构元素。然而,由于四个碳取代基之间的空间斥力,这种四元碳中心的构建仍然是合成化学中一个艰巨的挑战。在可用于实现这种结构的各种方法中,叔碳自由基与碳碎片的双分子反应是一种简单的方法。这些烷基自由基通常是由卤化物前体产生的,然而,复杂的叔烷基卤化物的合成可能因相互竞争的副反应而复杂化。因此,开发使用稳定的、容易获得的、特别是自然存在的官能团生产碳自由基的替代策略可能对有机合成产生重大影响。
醇是最容易获得 的有机化合物之一,它们广泛存在于药物和天然产品中。由叔醇形成新的自由基C-C键反应的发展是具有吸引力的,尽管是一项挑战 (Scheme 1a)。这种化学的可行性最初是在1985年由Barton利用叔烷基N-羟基吡啶-2-硫酰草酸盐从醇中产生自由基。后来,Togo等人报道了羟基通过xanthates的脱氧烷基化反应。在2013年,Overman和他的同事小组介绍了叔醇的N-苯二甲酰草酸盐衍生物,用于与活化的烯烃催化自由基烷基化。在这些发现的启发下,OvermanMacmillan以及Gong最近分别从烷基草酸铯和甲基草酸中形成了叔碳自由基。这些方法在天然产物的总合成中也有很好的应用前景。尽管多年来取得了进展,但现有的从醇中产生碳自由基的方法通常需要多步合成程序。

在此,作者第一次报道了钛催化三级醇的脱羟基自由基烷基化反应(Scheme 1b)。与以前的报道相比,这种新方法简单有效。它证明了在构建全碳季碳中心方面的有用性,具有广泛的醇和活化烯烃的底物范围。

结果与讨论

作者首先进行了条件的优化。作者一开始研究了醇1a和丙烯酸乙酯2a的反应(Table 1)。在筛选了一系列反应条件后,作者确定了 Cp*TiCl3 (10 mol %), TESCl (3.0 equiv),和Zn (3.0 equiv)溶于THF (0.4 M) 是最佳反应条件(entry 1)。电子和空间因素的结合似乎决定了钛催化剂的效率。空间受阻的Cp*TiCl2产率降低到43%,而其较少的富电子对应物Cp2TiCl2将产率进一步降低到26% (entries 2 and 3)CpTiCl3Cp*TiCl3的还原率低,导致3a的产率最低,醇1a的回收率最低(entry 4)。三烷基硅卤化物添加剂在这一催化过程中起着至关重要的作用。该反应通过使用TESBr58%的收率获得了3a (entry 5)。当使用TBSCl时,仅获得22%3a,大部分醇1a还原 (entry 6)。使用TMSCl41%的收率获得3a,产生大量脱水副产物4a (entry 7)。在反应体系中,使用f Et3N·HCl 或者 Coll·HCl代替TESCl导致醇底物的容易脱水(entries 8 and 9)。当甲苯作为溶剂时,只得到脱水副产物(entry 10)。二甲醚中的反应得到3a的产率为58%(entry 11)。当反应在30℃时,3a的产率降低到6(entry 12)。当Mn作为还原剂时,没有得到所需的产物 (entry 13)。加入5a分子筛可能有助于去除原位生成的H2O或HCL,从而抑制脱水副反应,提高所需产物收率(entry 14)。对照实验表明,TESCLTi催化剂和Zn都是叔醇脱氢烷基化反应所必需的 (entries 1517)

然后,作者拓展了叔醇和活化烯烃的底物范围(Table 2)。在最佳条件下,我们研究了叔醇反应的范围。环醇,从四到八元环,与2a耦合,以提供中等至良好的产率的目标产物(1b1f)。一个较大的环醇,环十二醇,以中等的产率获得了了一个烷基化产物 (1g)。一种多环醇,2-甲基-2-金刚烷醇,产率为92(1h)。值得注意的是,该反应可以在10克的范围内进行,以获得所需产品的13.6克(78%的收率)。

广泛的无环叔醇以高效率进行了这种偶联反应 (1i−1v)。该反应对自由基生成位点周围的空间位阻不敏感。叔醇,从最小的叔丁醇(1i)到空间位阻底物(1j1n),都以良好的收率获得了各自的产物。富电子芳烃(1o1p1ad)、端烯烃(1q)、酯类(1r1v)、有机硅烷(1t)和芳基氟(1u)的官能团均可耐受。

仲醇1w1x的反应没有得到任何想要的产物,但分别产生了17%23%R−OTES。苄醇可对低价钛试剂反应;然而,在最优反应条件下,从1y中没有得到偶联产物,以36%的产率产生了R-OTES。未反应的醇1w−1y大部分被回收。二苄醇1z反应得到的偶联产物产率为32%,未反应的醇大部分回收。叔醇官能团是一种常见的结构单元,存在于各种生物活性化合物中。天然产物的总合成过程中,也可以很容易地引入它。这促使作者将其方法应用于叔醇1aa−1ad碳的最新构建

活化烯烃的范围见Table 3,正如预期的那样,各种丙烯酸酯是有用的受体,并以较好的产率提供了所需的偶联产物(entries 1 and 2)。烯丙基羧酸盐对低价过渡金属配合物具有很高的反应性,在Tsuji-Trost反应中得到了广泛的应用。这种结构与此Ti催化反应是相容的 (entry 2)。α-芳基、-氟或-烷基取代丙烯酸酯的反应产率为84%93% (entries 37)。不饱和酮2j和乙烯基砜2k没有给出任何想要的产物(entries 8 and 9)。不饱和酰胺2l和苯乙烯2m的反应以较低的产率提供了所需的产物(entries 10 and 11)。其他缺电子烯烃,如丙烯腈2n11-二苯乙烯2o和乙烯基膦酸盐2p,均反应良好 (entries 1214)

虽然在文献中很少报道,但β烷基取代丙烯酸酯2q可作为该反应的偶联剂(entry 15)。循环受体也可以被利用 (entries 16−19)。环三醇1e2s2t的反应使Csp3Csp3在两个环之间形成键,生成一个新的季碳立体中心,这个在有机合成中很难实现 (entries 17 and 18)。在两个季碳之间构建Csp3Csp3键的尝试到目前为止还没有成功(entry 20)。由1-羟基芘和()-α-生育酚制得的丙烯酸酯反应都很好 (entries 21 and 22)

过渡金属催化的交叉耦合是c−c键形成的最有力的工具之一。研究表明,这种Ti催化的叔醇脱羟基烷基化反应提供了一种与其他交叉偶联方法互补的选择性(Table 4)。芳基亲电,包括芳基亲电剂,包括氯化物、溴化物、碘化物、三氟化物和丙戊酸盐,经常用于交叉偶联反应。在此反应条件下,这些功能都是耐受性的 (entries 15)。乙烯基亲电剂也是如此,包括高度反应的三氟酸盐,叔醇被选择性地烷基化 (entries 68)。末端炔,虽然已知对许多过渡金属配合物是反应的,与作者的反应是相容的(entry 9)。一级烷基氯化物1ak耐受性良好(entry 10)。烷基溴1al被部分激活,以29%的产率提供双烷基化副产物,以及41%的目标产物(entry 11)。二级烷基氯化物通常表现不佳,如entry 12所示,只获得了微量的目标产物,以及双烷基化副产物(52%)。

多元醇是一种普遍存在的结构单元,存在于广泛的天然产物中。这鼓励我们探索在其他羟基(如伯/仲醇和酚类)存在下选择性功能化叔醇的可能性 (Table 5)。当使用不同的二醇时,观察到高选择性,其中伯醇和仲醇保持完整(entries 1−7)。在这些情况下,一般获得中等产率的目标产物,叔醇脱水是主要的副反应。苄醇1au只提供了一丝所需的产品和43%的双烷基化副产物 (entry 8)。醇1av1aw完全不相容,生成无法识别的混合物 (entries 9 and 10)。反应耐受苯酚基团的存在(entries 11 and 12)。苯酚和醇基团在烯烃底物中的掺入也是耐受性的 (entries 12 and 13)

最后作者进行了自由基时钟实验,以确定自由基是否参与了这种脱氢烷基化反应过程。标准条件下,t-BuOHα-环丙基苯乙烯5(一种众所周知自由基时钟底物探针)的反应得到了产物6 (Scheme 2a)。此外,环丙醇9与2e的反应专门产生开环产物10 (Scheme 2b)。这些结果表明,叔醇是由Ti催化剂通过自由基机制激活的。

叔醇与氯化物的取代反应可以产生相应的叔烷基氯,容易形成自由基。因此,我们考虑了1c与每个氯化物物种(CP*TiCl3CP*TiCl2Et3SiCl)可能发生的氯化反应,这将产生1-甲基环戊基氯化物 (Scheme 3a)。此外,在没有还原剂的标准条件下,一系列醇的反应即使在12小时后也不会产生任何氯化产物(Scheme 3b)。综上所述,这些结果基本上排除了涉及叔烷基氯化物中间化的机制。

实验与计算结果共同支持三级醇C–OH键的单电子活化机制(Figure 1)和(Scheme 4)。

 

在上述发现和文献报道的基础上,提出了一个催化循环,如scheme 5所示,醇与 Cp*TiCl2的配位给出了配合物A,它经历了分子内单电子转移,提供了碳自由基和 Cp*Ti(OH)Cl2。碳自由基与活化烯烃的反应生成自由基b,该自由基b随后被还原和质子化以提供所需的产物,可能是由Ti催化辅助的。TESCl用于从Cp*Ti(OH)Cl2中再生Cp*TiCl3 。锌对Cp*TiCl3的还原产生活性Cp*TiCl2物种。

总结

综上所述作者首次开发了未活化叔醇脱羟基形成自由基C-C键的反应,因此建立了一种新的方法,直接从中构建季碳中心。该反应的特点是其广泛的底物范围,优良的化学选择性,具有高非对映体选择性修饰空间受阻的复杂分子,和10g规模的反应。该反应对叔醇的烷基化具有很高的选择性,/伯醇和酚类保持完整。因此,它构成了一种新的互补键断开策略,很可能找到广泛的合成应用,特别是因为醇在自然世界和合成领域都很容易获得。



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