摘要：利用催化CuCl₂，本文报道了许多原料化学品通过未活化的C(sp³)–H键与缺电子烯烃的偶联实现功能化。活性铜酸盐催化剂通过配体-金属电荷转移(LMCT)生成氯自由基，氯自由基作为一种强大的氢原子转移试剂，能够提取出强的富电子C(sp³)-H键。值得注意的是，氯铜酸盐催化剂是一种非常温和的氧化剂(0.5 V vs SCE)，并且提出的原去甲基化机制提供了广泛的缺电子烯烃，在内环烯烃的情况下提供了高的非对映选择性。通过LMCT将氯自由基生成与铜还原耦合，可以在操作简单且原子经济的方案中生成高活性的HAT试剂。

未活化的C(sp³)–H键的催化功能化一直是合成方法发展的一个长期目标。由于C(sp³)–H键的惰性和非极化性质，对这些位置的操纵需要形成高能中间体，这些中间体必须区分可比较的反应性位点，以实现选择性，当人们还以可持续性的理想结果为目标时，这一挑战将变得更加深刻。

近年来，分子间氢原子转移(HAT)已发展成为烷烃选择性C-H官能化的一种合成可行机制(方案1a)。生成的烷基自由基提供了一种反应性中间体，该中间体可与无数偶联剂形成键，包括通过过渡金属催化活化的偶联剂。HAT的选择性取决于底物的C(sp³)–H键以及HAT试剂的电子和空间特性。近年来，光催化在有机合成中的应用日益广泛，使得反应性自由基的形成成为可能。

由于氯盐的丰富性和廉价性，从氯阴离子形成氯自由基用作HAT试剂一直是C(sp3)–H键功能化的一个有吸引力的策略。HAT与氯自由基在HCl(BDE=103 kcal/mol)中形成强极化键，使得强富电子C(sp³)–H键的提取能够形成相应的烷基自由基(方案1B-1)。虽然存在大量能够提取相对较弱的C(sp³)–H键的HAT试剂，但是能够提取强C(sp³)–H键的HAT方法相对较少。产生氯自由基的经典方法需要使用反应性试剂，如氯气或N-氯丁二酰亚胺，但是最近的方法已经能够通过光催化直接氧化溶解的氯化物来产生氯自由基。这种直接氧化需要超过+1.21 V vs SCE的电位，由于基质的氧化敏感性限制了合成效用，并且由于高氧化性光催化剂可用的还原电位有限，减少了生成烷基自由基可用的偶联剂(方案1B-2)。

光诱导配体-金属电荷转移(LMCT)是有机合成中形成HAT试剂的有效手段。活性官能团与金属络合物的配位通过金属-配体络合物的直接激发实现化学选择性氧化。通过配体氧化与金属还原的耦合作用，在较低的电化学电位下可以产生反应性自由基，这是SET所能实现的互补策略。Doyle、Wu和Zou实验室的开创性工作表明，LMCT是催化氯和烷氧基形成以使强C(sp³)–H键功能化的有效策略(方案1B-3)。本小组以前的工作证明了Co^I-乙酰化物对Co^I催化的[2+2+2]炔烃环加成反应进行LMCT的能力。假设其他空气稳定的金属盐可以在底物范围、选择性和反应性方面补充这些以HAT为中心的协议，本文探索了各种金属卤化物进行LMCT的能力，以实现HAT催化中的新反应性。在Kochi证明氯化铜在乙腈中对烷烃进行化学计量氯化的早期工作的推动下，注意到Tarnovsky的后续工作，该工作描述了能够在乙腈中对Cu^II氯络合物进行LMCT的各种光活性物种。最近的报告利用这一机制对未活化烯烃进行氯化，并用空气作为末端氧化剂氧化二芳基炔烃，以实现铜的催化负载(方案1C)。

在此，本文报告了一种使用普通碱金属盐-CuCl₂^-的烷烃功能化催化方法，其中光辐照使Cu^II物种的LMCT产生高度活性的氯自由基。这允许原料烷烃与丰富的商品化学品(如丙烯酸酯和乙烯基砜)进行选择性C(sp3)-H烷基化和胺化，以合成增值材料(方案1D)。该方案在许多烷烃亲核剂上有效地运作，包括脂肪族羧酸的远程功能化，这是由Cu催化剂的低氧化电位(+0.5 V vs SCE)实现的。对于内环缺电子的烯烃，也观察到了高的非对映选择性，我们认为这是由于中间烯酸铜的表面选择性质子化。

初始反应优化集中在环辛烷与丙烯酸乙酯的偶联上，丙烯酸乙酯是一种丰富且廉价的亲电试剂(表1)。初步研究表明，负载量为20%的CuCl₂催化剂和丙烯酸乙酯作为限制组分时，产率适中。结果表明，外源氯化物的加入增加了周转率。CuCl₂在含和不含外源氯化物的MeCN中的紫外-可见光谱显示，活性CuCl₃-催化剂在添加LiCl的溶液中以更大摩尔分数的光活性物种存在，并显示出更高的溶解度(见补充图S6)。由于产品在与起始材料竞争浓度时容易发生烷基化，当使用过量的5当量C–H亲核试剂时，可以观察到提高的产率。当温度升高时，产量增加，所示条件与390nm灯产生的辐射热相对应。440nm辐照也提供了产品，尽管产率较低。对照研究揭示了光和CuCl₂对反应发生的必要性。虽然无水CuCl₂产生较高的产率3，但空气和水分稳定的二水合CuCl₂也有效地进行耦合，得到83%产率的3。

通过优化条件，我们试图探索能够选择性C–H功能化的亲核试剂的范围(方案2)。未官能团化的环烷烃被证明是有效的偶联剂。在环辛烷(3)的情况下，该方案可扩展至至少3 mmol，提供86%的产率。正戊烷(7)的区域选择性为1:1.7:1，在2-C位置优先烷基化，总反应活性高。这种选择性与先前报道的在MeCN中通过氯自由基形成的Giese烷基化反应相吻合。醚显示出对氧的α-位置的选择性，这是由于近端氧原子赋予产生的自由基的稳定。苄基位置证明在其他脂肪族位置的存在下选择性地对烷基化反应，在14的情况下给出5:1 rr。酮类和酯类的选择性使环己酮和4-庚酮的选择性β-烷基化反应具有良好的区域选择性。酰胺还被证明是对N原子α位氢原子具有高选择性的有效亲核试剂。己二酸二甲酯烷基化的产物显示出接近羰基的官能化的不利性，在羰基的β-位置和酯的氧的α-位置(6:1 rr)显示出反应性。三苯基硅烷和苯甲醛都表现出很高的反应活性，表明富电子的C–H和Si–H键即使在烷烃亲核剂(3当量)的较低当量下也能有效地进行转化。丁酸具有中等区域选择性进行烷基化的能力，这促使使用其他在β-和γ-位置进行偶合的具有中等到高区域选择性的烷基酸。烷基羧酸通常通过氧化-脱羧作用被用作烷基自由基前体，我们没有观察到与此机制对应的产物。最后，我们利用烷烃作为限制试剂与1.1当量的丙烯酸乙酯合成了5、11、13和15，以合成有用的分离产率(44–60%)提供产品。

我们接下来试图评估能够与环辛烷偶联的亲电试剂的范围。许多缺乏电子的不饱和体系可以进行反应，包括各种丙烯酸酯、乙烯基砜和偶氮二甲酸二异丙酯。将38中发现的官能团1-苯基-5-(磺酰基)-1H-四唑(PT砜)附加到烷烃上的能力为进一步衍生化提供了有用的功能手柄。乙烯基酮、羧酸和酸酐都是有效的偶联剂。顺丁烯二酸酐及其衍生物易于还原(−0.98 V vs SCE(59))，说明CuC_l2^-还原剂产生的温和还原电位。含有内环烯烃的底物具有很高的非对映选择性，本小组认为这是由经过立体选择性质子化以再生氧化铜催化剂的CuII烯酸盐的中间物实现的。这与癸钨酸盐为基础的体系相比是有利的，在这种体系中，45被报道以29%的产率以2:1的dr形成。

烷烃的Giese反应以前已经进行过，但通常需要烯烃受体上的多个吸电子取代基来提高亲电性，稳定产生的自由基，并在一套机制的情况下促进还原。一个显著的例外是十钨酸盐阴离子催化，它允许环己烷与丙烯酸甲酯在310nm辐射下以中等产率(65%)进行烷基化。以前在自由基Giese反应中的工作显示出低的非对映选择性，除了在高度紧张的烯酸中间产物的情况下(见方案3，44，45)。在所提出的体系中，所有内环烯烃偶联伙伴表现出高(>10:1)dr，增强了先前报道的自由基Giese反应。

接下来试图通过一系列的探针来探究这种反应的机制。根据以前的报告，乙腈铜溶液中的氯化物浓度会产生各种CuCl_x^(x–2)-络合物，其中只有已知的条件才能产生CuCl₃^-证明对该反应有效。通过催化剂混合物的紫外-可见光谱进一步证实了这一点(参见补充图S1)。环己烷和环己烷-d₁₂在低转化率(6h)下的竞争实验揭示了次级动力学同位素效应，暗示 (H/D)AT事件不是催化循环的周转限制步骤(方案4A)。添加足以中和通过HAT产生的酸的催化碱，导致产率降低，通过聚合完全消耗丙烯酸酯(表1，条目9)。如方案4B所示，将外源D₂SO₄添加到正常反应条件中，允许将氘并入产物中。尽管氘酸的初始浓度比蛋白质酸高得多，但有限的掺入(17%)表明质子化必须比氘化发生得快，这与原脱金属机制中预期的动力学同位素效应一致。在同位素倒置实验中，使用环己烷-d₁₂作为添加H₂SO₄的亲核试剂，氘的掺入甚至更低(7%)，符合提议的机制(见支持信息)。为确保D掺入不会在产物形成后发生，将3置于烷基化条件下并重新分离，以表明D掺入必须发生在通向产物的途中的中间体中(方案4C)。先前对铜催化卤代烷通过光激发中间体的酰胺化反应的研究表明，氯化烷基的原位生成可能先于并通过铜(I)卤化物萃取实现烷基化。为了确保反应不通过烷基氯化物中间体进行，氯环己烷在反应条件下不产生烷基化环己烷。相反，通过GC-MS检测到烷基化氯环己烷的各种区域和立体异构体(方案4D)。

基于本文的机理实验和之前的乙腈中铜-氯络合物的光化学研究，本文出了方案5所示的机理。首先，氯化物与溶解的CuCl₂配位产生光活性CuCl₃^-。然后，辐照使LMCT产生一个活性氯自由基。这个自由基和烷烃亲核试剂一起经过HAT反应，形成HCl和一个反应性烷基。烷基自由基攻击丙烯酸乙酯形成更稳定的自由基α，形成酯。这种缺电子自由基与CuCl₂^-重组形成稳定的CuII烯酸盐。用HCl还原脱金属形成产物并再生光活性CuCl₃^-。

总之，本文报道了一种通过Cu^II盐的光敏作用实现烷烃与缺电子烯烃烷基化的有效方法。这项工作提供了一个综合有用和操作简单的方法来耦合原料化学品，以创造增值产品。进一步的努力正在进行中，以应用LMCT的功能化更具选择性和强大的帽子试剂在温和的条件下。

Copper Catalyzed C(sp3)–H Bond Alkylation via Photoinduced Ligand-to-Metal Charge Transfer

Sean M. Treacy and Tomislav Rovis*

DOI: 10.1021/jacs.1c00687