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DSC Data for Phosphonium, Phosphinic Halide, Phosphate, Phosphite, and Phosphinate Reagents
DSC Data for Uronium, Imidazolidinium, and Carbenium Salts
通过对45种常用的缩合剂的DSC等参数的综合,有7种缩合剂被认为是潜在的冲击敏感,他们为:TDBTU, TBTU, HDMA, HATU, TCTU, PyBOP, and NDSC;有12种被标记为潜在爆炸物,它们分别为:TDBTU, HDMA, HATU, TCTU,PyBOP, NDSC, TOTU, HBTU, PyAOP, DMTMM, TNTUand TPTU。
参考文献:
Org. Process Res. Dev., DOI:10.1021/acs.oprd.8b00193
以下是一些常见的合成酰胺的方法:
1,利用三氯氧磷制备酰胺,这种方法方便操作以及处理,可应用于苯胺类,杂环胺类酰胺的制备,拥有不亚于酰氯的活性。
2,应用CDI 与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑,该类反应由于过量的CDI会和胺反应得到脲的副产物,因此其用量一定要严格控制在1 当量。其反应是分步进行,胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。
3,单纯使用碳二亚胺类缩合剂,第一阶段所生成的中间体不稳定,容易自身成脲,以EDCI为例:
使用该类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂如,DMAP , HOBt 等。
EDCI/HOBT,一般用的较多,搭配使用,有时酸的位阻较大或者连有吸电子
基团反应或停留在活性酯这一步,一般加碱,2-3 当量的DIEA, 一般以DCM为溶剂,溶解性不好时也可用DMF。这类缩合剂活性相对要差一些,一般需要和酸先活化1 小时,再将胺加入。但是如果选取吡啶作为溶剂,此条件将变得很强,可以使用于苯胺类,以及杂环胺类酰胺的形成。
4,鎓盐类的缩合剂活性较高,从盐的种类分为两类一类是碳鎓盐,目前常用的HATU,HBTU等等,另一类为鏻鎓盐,如PyBOP。
PyBOP 是常用的鎓盐类缩合剂中活性最高的,一般在其他方法不反应的条
件下考虑。
5,其他的一些方法,如:T3P等。T3P 可以直接一锅法。
6,TFA 带来的副产物:若前一步反应为DeBoc,成TFA 盐的话,反应之前最好先游离一下,因为反应可能会有三氟乙酰化的副产物。此类副产物最常见于脂肪类小分子酸胺coupling 的时候。
DMF 带来的副产物:DMF 对于许多化合物来说都是良溶剂,并且许多胺即使成盐,在DMF 中也有不错的溶解度,所以许多缩合反应大家都会选取DMF,但是在反应选取的碱比较强的情况下,会产生以下副产物:
7,一般情况下,TEA 以及DIEA 是酸胺缩合最常用的碱,不过在有些反应中,,这三种碱在制备的时候MS 脱尾,可能会在产物中包裹101/130 的杂MS,导致LCMS 无法通过,可以选用NMM 来代替。对于有手性反应来说,文献报道中显示,TEA 可能会造成更多的消旋,相对来说DIEA 要好很多,NMM 还没有看到相关的报道。
8,常见缩合类型如下:
9,常见副产物列表如下:
来源:“漫游药化

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