Stork烯胺合成反应(醛酮中性条件下α烷基化的方法)

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1936年,C. Mannich和H. Davidson报道了在脱水试剂(K2CO3 or CaO)存在下,仲胺和醛酮很容易缩合得到烯胺(电中性的烯醇等价物)。烯胺是一种相对不稳定的化合物,在稀酸水溶液中很容易水解,此时还没有有关烯胺和亲电试剂反应的研究。二十年后的1954年,G. Stork及其团队发现了一种烯胺和烷基卤代物或酰卤反应接着酸水解得到α-烷基或酰基羰基化合物的新方法。烯胺和烷基卤代物或酰卤反应进行α-烷基化或酰基化的反应被称为Stork烯胺合成反应

反应特点
一、烯胺由醛酮和一倍当量的仲胺(如哌啶、吗啡啉或吡咯烷)在催化剂(或脱水剂)存在下制备得到;二、不对称酮制备烯胺时会得到烯胺异构体,但通常较少取代的异构体为主要产物;三,制备醛烯胺时,通常会生成缩醛胺,其可以通过分水蒸馏转化为烯胺;四、活性烷基卤代物和酰卤是很好的反应底物(如烯丙基-,苄基-,炔丙基-,或活性卤代芳烃);五、叔烷基卤代烃不能对烯胺进行烷基化,而是会消除;六、其他亲电试剂,如Michael受体和环氧化物都可以进行此反应;七、大位阻的酮或大位阻胺形成烯胺,反应速率较慢。
反应优点:一、烯胺进行烷基化在中性条件下进行,适合对酸碱不稳定的底物进行烷基化;二、此反应只能上一个烷基,不会多烷基化;三、此反应区域选择性的在酮的取代基较少的一侧进行反应;四、利用手性烯胺可以进行不对称合成。

烯胺和烯基甲基酮进行Stork烯胺烷基化,接着通过分子内的氮杂aldol反应关环,可以制备得到Robinson关环产物,但此方法可以选择性在酮的位阻较小的一侧反应。

反应机理

反应实例

 To a N-(1-cyclohexen-1-yl)morpholine 3 (1.84 g, 0.011 mol, 80% from cyclohexanone and morpholine) and TEA (1.53 mL, 0.011 mol) in CHCl3(13.0 mL) was added acid chloride 4 (2.02 g, 0.01 mol) in CHCl3 (9.0 mL) at 35 C during 2.5 h. After12 h the red solution was refluxed with 32% HCl (5.0 mL) for 5 h. The organic layer was washed and
distilled to afford 5 (70%).
Chem Ber., 1962, 95, 2493】


J. Fluorine Chem. 1997, 82, 21】


Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6111】


J. Org. Chem. 1998, 63, 2918-2921】


Org. Lett. 2003, 5, 3049-3052】


J. Org. Chem. 1992, 57, 4732-4740】

相关文献
1. Stork, G.; Terrell, R.; Szmuszkovicz, J. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2029. Gilbert J. Stork (1921-) was born in Brussels, Belgium. Being Jewish, he immigrated to the US due to rising antisemitism. He earned his Ph.D. at Wisconsin in 1945 and later became an assistant professor at Harvard. Since he was not awarded tenure in 1953, Stork moved to Columbia University where he has taught ever since.
2. Singerman, G.; Danishefsky, S. Tetrahedron Lett. 1964, 5, 2249.
3. Enamines: Synthesis, Structure, and Reactions; Cook, A. G., Ed.; Dekker: New York,1969, 514. (Review).
4. Autrey, R. L.; Tahk, F. C. Tetrahedron 1968, 24, 3337.
5. Hickmott, P. W. Tetrahedron 1982, 38, 1975. (Review).
6. Hammadi, M.; Villemin, D. Synth. Commun. 1996, 26, 2901.
7. Bridge, C. F.; O'Hagan, D. J. Fluorine Chem. 1997, 82, 21.
8. Li, J. J.; Trivedi, B. K.; Rubin, J. R.; Roth, B. D. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6111.
9. Yehia, N. A. M.; Polborn, K.; Muller, T. J. J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6907.

参考资料
一、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Stork enamine synthesis,page 444-445.
二、Name Reactions (A Collection of Detailed Reaction Mechanisms), Jie Jack Li, Stork enamine reactionpage 577-578.


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