烯丙基类化合物的不对称异构化反应由于其100%的原子经济性而广受化学家的关注。近年来，不对称[1,3]-烯丙基重排反应得到了很大的发展，其中，Paton等人对 [1,3]-烯丙基重排反应中手性转移机理进行了深入研究（图1 a）。另一方面，苯乙烯类轴手性化合物作为一类重要的轴手性化合物，其合成方法已被国内外诸多课题组突破（图1 b）。然而，作为苯乙烯类似物的烯酰胺类轴手性化合物的手性合成尚未见报道。目前该类化合物的制备仍然依赖于手性拆分。南京理工大学何英课题组一直致力于有机合成中手性转移方向，受不对称[1,3]-氢迁移策略启发，结合课题组以往工作，该课题组提出不对称烯丙基化和[1,3]-氢迁移串联策略（图1 c、d），首次实现了C-N轴烯酰胺类轴手性化合物的构建（Chemical Science 2020, DOI: 10.1039/D0SC02828B）。

图1 [1,3]-氢迁移策略实现中心向轴手性转化

（来源：Chemical Science）

作者首先采用肉桂基碳酸酯作为模板底物与2-喹啉酮反应，对该不对称烯丙基化异构化串联反应进行最优条件的探索（表1）。经过对配体、有机碱、溶剂和离去基团等一系列反应条件进行筛选，确定了最优条件，最终能够以88%的分离收率和92%的ee得到目标烯酰胺类轴手性化合物3a。

表1 反应条件优化

（来源：Chemical Science）

随后作者研究了该反应的底物适用范围（表2）。实验表明，该反应不受肉桂基碳酸酯上的电子效应的影响，反应均能取得较好的产率（84-97%）和ee值（89-97%）；但是受位阻影响较大，邻位甲氧基取代的肉桂基碳酸酯只能得到一般的收率（55%）和较差的ee值（18%）。此外，该反应对杂环的烯丙基碳酸酯也有很好的兼容性（66-95%产率，70-96% ee）。随后在对喹啉环的探究中发现，反应对喹啉环上的官能团兼容性也很好，均能得到较好的收率（69-98%）和ee值（75-99%）；值得注意的是，当使用2-吡啶酮代替喹啉酮作为底物时，产物ee值可高达99%。此外，上市药物brexpiprazole, aripiprazole, cilostazol以及PDE3受体抑制剂cilostamide的衍生物也能很好地参与反应并得到较好结果（35-75%产率，90-94%ee）。该类烯酰胺类轴手性化合物的绝对构型通过对3f进行单晶衍射测定得到。

表2 底物范围

（来源：Chemical Science）

为了探究该反应可能的机理，作者进行了机理验证实验（图2）。一系列控制实验表明有机碱DBU对异构化过程至关重要。没有DBU存在的情况下，反应可生成烯丙基化产物4a。向所得到的烯丙基化产物4a中加入DBU，4a可以高立体选择性和高产率的转化为3a，证明4a为反应过程中的中间产物。此外，氘标实验表明，化合物5中D元素向化合物6中端位甲基转化率大于90%，证实了反应过程中的[1,3]-H迁移是分子内的协同过程。

图2 控制实验和氘标记实验

（来源：Chemical Science）

为进一步探究该中心手性向轴手性转化过程中立体化学变化，作者对反应体系进行了密度泛函理论计算（DFT），并对比了各种可能的反应过程（图3）。在去质子化过程中，由于分子间的氢键作用，4a相对于4b更容易去质子化；同时内禀反应坐标（IRC）和Born–Oppenheimer 分子动力学（BOMD）也证实了中间体7a的存在，7a经历质子化过程最终生成化合物(P)-3a。另外，(P)-3a与(M)-3a的消旋化需要跨越27.4 kcal/mol的能量，这也解释了常温下产物构型的稳定性。

图3 DBU促进的中心-轴手性转化能量图

（来源：Chemical Science）

同时，密度泛函理论计算（DFT）也解释了产物高Z/E的原因（图4）。在异构化过程中，形成E构型的过渡态TS-1c比形成Z构型的TS-1a高2.9 kcal/mol，中间体7a比7c的能量小3.5 kcal/mol，反应无法通过自发热力学过程从7a转化成7c, 因此异构化过程更倾向于生成Z构型产物3a。

图4 [1,3]-氢迁移形成E-3a能量图

（来源：Chemical Science）

基于实验和计算结果，作者提出了可能的反应历程（图5）。通过Ir催化烯丙基化反应生成的中间体I， DBU催化苄位去质子化途经中间体II-TS，生成中间体III，此过程中，中间体II-TS和III均通过DBU去质子化的氢与2-喹啉酮中的羰基的氢键作用稳定，氢键不仅加速去质子化的过程，并且限制了中间体在[1,3]-H迁移过程中C-N轴的自由旋转，从而实现化合物中心手性到轴手性的的高效转化。对于(M)-IV，由于其中间体IIb-TS的位阻效应和缺少氢键作用，因而不稳定，较难形成。

图5 氢键促进的立体特异性[1,3]-氢迁移机理

（来源：Chemical Science）

为了进一步探究该策略的应用前景，作者尝试将该类烯酰胺类轴手性化合物进行环氧化处理（表3）。研究发现， m-CPBA氧化3可以高立体选择性得到手性环氧化合物8。此种轴手性-中心手性转化策略是一类新颖有效的合成环氧化合物的方法。

表3 环氧化实现轴手性向中心手性转化

（来源：Chemical Science）

南京理工大学何英课题组通过不对称烯丙基化和[1,3]-氢迁移串联策略，利用体系中的有机碱DBU作为氢迁移催化剂，实现了烯酰胺类轴手性化合物的构建。该方法具有高收率和高对映选择性、反应条件温和、官能团兼容性好、底物适用范围广等特点，为合成轴手性苯乙烯类化合物开辟了一条新道路。相关成果发表在Chemical Science（DOI: 10.1039/D0SC02828B）上，得到了三个审稿人的高度评价。计算化学部分由匹兹堡大学刘鹏课题组完成。南京理工大学2018级硕士研究生孙超和匹兹堡大学博士后戚孝天为本文共同第一作者。南京理工大学何英教授和匹兹堡大学刘鹏教授为本文共同通讯作者。此外南京理工大学2018级博士研究生闵小龙和2017级硕士研究生白雪丹也参与了本研究工作。

何英课题组合影