剑桥大学化学系Matthew J. Gaunt课题组在Nature Chemistry上报道了关于过渡金属Pd催化烷基叔胺γ-C(sp3)–H键芳基化的最新研究工作（DOI:10.1038/s41557-019-0393-8）。过渡金属催化C(sp3)–H官能化反应是一项能够极大精简化学合成新兴技术。许多C(sp3)–H官能化是使用配位基团将过渡金属置于C-H键附近以实现反应性和选择性。在理想的条件下，分子本身的官能性质能够通过环金属化控制C(sp3)–H键活化。但是更常见的是，需要另外添加的导向辅助基团来调节底物的配位能力，尽管辅助增强C(sp3)–H活化方法具有高效性，但是存在以下几个缺点:（1）导向基团的引入和脱去；（2）导向基团的脱去需要苛刻的反应条件；（3）底物上无官能化位点以引入导向基团，例如烷基叔胺无法通过引入导向基团来实现C(sp3)–H活化。
据估计，约26％的药物和农药中含有烷基叔胺基团，因此利用有效的催化方法来合成和修饰这些重要的分子是有机合成领域的一个持续性的挑战。将靠近N原子的不活泼C-H键选择性地一步转化为通用的化学基团，是烷基叔胺官能化的一个重要方法，但是烷基叔胺导向的金属催化C(sp3)–H活化仍是一个挑战（Fig. 1a）。这可能是由于在过渡金属盐和常见氧化剂的作用下，烷基叔胺中富电子的N原子容易分解，阻止了C(sp3)–H活化途径（Fig. 1b）。另外两种反应是：（1）在金属的催化下，通过空间效应实现烷基叔胺甲基的C(sp3)–H硼酸酯化，在某些情况下选择性的发生在β位；（2）在金属和强酸的催化下，通过C-H键的反应性实现远程C(sp3)–H氧化。但是烷基叔胺导向的金属催化C(sp3)–H活化还未有报道（Fig. 1b,c）。
作者认为Pd（Ⅱ）催化烷基叔胺导向的C(sp3)–H官能化取决于底物和金属的有效配位。在醋酸钯的催化作用下，胺1a和苯硼酸2a发生胺的分解而没有得到芳基化产物，计算分析说明β-氢化消除（Ts2）所需要的能量较C(sp3)–H活化（Ts1）所需要的能量低 (Fig. 2a)。由于烷基叔胺中的中性配位N原子，并受到余金权教授课题组前期工作的启发（Nat. Chem. 2014, 6, 146-150），作者考虑使用N-乙酰基α-氨基酸配体来翻转这两种过渡态的能量。作者发现N-乙酰氨基酸配体4a使C(sp3)–H活化（Ts3）所需的能量较β-氢化消除（Ts4）所需的能量低，因此该配体可用于实现γ-C(sp3)–H活化。接着作者对各种反应参数进行探究，确定了最优的反应条件和机理（Fig. 2b）。
作者接着探讨了烷基叔胺的底物范围，发现杂环上具有吸电子基团、供电子基团、杂环等官能团的正丙基哌啶，均能以较好的收率得到产物（3a-3m），2-乙基哌啶和3-甲基哌啶、受保护的哌嗪、吗啉和二氮杂环庚烷对该反应具有较好的兼容性（3n，3o，3p-3s）。非环状骨架也适用于C(sp3)–H芳基化反应，进一步说明了配体4a促进C(sp3)–H活化而不是β-氢化消除（3u-3ac）。接着，作者探究了芳基硼酸偶联剂的底物范围。不论在芳基对位或者间位有吸电子基团或供电子基团，均能以较好的产率得到γ-芳基烷胺产物 (3ad–3am)，吡啶和吲哚等杂环苯硼酸也能被成功的引入烷基叔胺骨架 (3ao–3ar)。
作者探讨了烷基叔胺γ-C(sp3)–H芳基化的应用。丁苯吗啉可以通过简单易得的原料一步合成（Fig.3a）。多萘哌齐、环丙沙星和氟西汀的N-正丙基类似物能够进行γ-C(sp3)-H芳基化而不影响分子中的官能团（Fig.3b）。三环抗抑郁药曲米帕明能够以较高的产率得到γ-C(sp3)-H芳基化产物（Fig.3c），表明该反应在药物分子后期修饰中的巨大潜力。作者设想在配体4a存在的条件下，使用前手性的N-异丁基叔烷基胺是否能够实现对映选择性转化，生成非外消旋的非外消旋β-甲基γ-芳基丙胺产物。作者通过计算研究发现在两种船式过渡态中，非反应甲基位于平伏键（Ts5）比位于直立键（Ts6）能量低2.1 kcal mol-1，因此更倾向于Ts5过渡态。一系列的芳基硼酸和无环烷基叔胺表现出良好的收率和ee值（3as-3ax）。最后作者证明了由烷基叔胺导向的γ-芳基化反应也适用于亚甲基C-H键（Fig.3e）。
小结：作者报道了Pd（Ⅱ）催化烷基叔胺γ-C(sp3)–H芳基化过程，并且在手性底物的存在下可以实现对映选择性转化，为生物活性分子的合成和后期官能化的提供了强有力的工具。
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