NaBH4还原羧酸为醇温和方法,避免BH3和LiAlH4危险试剂使用

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羧酸还原为醇是有机合成中最常见的转化反应之一,可以通过硼烷,四氢铝锂等强还原剂直接实现。除此之外,也可以通过活化羧酸的方式,从而在硼氢化钠的参与下实现羧酸还原为伯醇。在研发类公司,最常见的方法是混酐方法,羧酸预先与氯甲酸酯(常用氯甲酸异丁酯)生成混酐,硼氢化钠还原高产率得到产物。今天小编和大家分享的是其它固体类活化试剂参与羧酸的活化,从而通过硼氢化钠高产率制备醇。


酰基咪唑方法


我们来看第一种方法,酰基咪唑活化方法。1995年,Rajiv Sharma等人报道了通过将酸制备成酰基咪唑的方法,在温和条件下实现羧酸还原为醇。酰基咪唑可以通过酰氯与两当量的咪唑在惰性溶剂中(最常用的是THF和DCM)反应制备。当然当下最常用的方法是使用当量的CDI与羧酸在THF中原位制备酰基咪唑,效果也不错(Synlett, 1995, 839-840)。

非常有意思的现象是反应需要水的参与,水,水/THF,水/dioxane是常用的溶剂组合。如果没有水的参与,得到的主要产物是酯

我们来看一下这个反应体系在大量合成UK-349,862活性分子中的应用。可以高产率实现接近一公斤的下图酸的还原。反应操作如下:将酸(748.3 g, 1.39 mol, 90% ee by chiral HPLC) 溶于无水THF中,室温条件下,将CDI (271 g, 1.67 mol)分批于室温条件下加入到酸的THF溶液中,大概五分钟加完,加完后室温搅拌一个小时。接着酰基咪唑的THF溶液在0度条件下慢慢滴加到(大概滴加30分钟)硼氢化钠(158.8 g, 4.19 mol)的THF/H2O的溶液中(1.5 L的THF/0.94L的水),反应是放热的,在滴加过程中,反应温度会升到18度,滴加结束后继续搅拌一个小时,反应结束,然后后处理(Organic Process Research & Development2005, 9,663−669),产率可达到76%。注意:使用CDI活化羧酸过程中会生成CO2,注意体系不要密闭



三氯或三氟均三嗪活化羧酸方法


我们再来看看三氯或三氟活化羧酸的方法。1996年,George Kokotos等人报道了三氟均三嗪(J. Org. Chem.1996,61,6994-6996)活化羧酸的方法,可一锅实现醇的高效制备。芳香酸,脂肪酸都可高效还原。

更实用的是,该方法可实现一系列手性氨基酸的还原,手性可以得到很好的保持。

1999年,Massimo Falorni等人报道了三氯均三嗪活化羧酸,在硼氢化钠条件下温和还原羧酸为醇(TL,1999, 40, 4395-4396 )。

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