混合溶剂改进钯催化Buchwald偶联(公斤级)

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在近25年,Buchwald−Hartwig 胺化反应对于C-N键的构建起到了非常重要作用。


其中,Pd催化是主要的催化方式。一般选用强的有机碱tBuONa或者LHMDS, 也可以用稍弱点的无机碱Cs2CO3K3PO4. 虽然强碱大部分或者全部分可以溶解,搅拌上不存在太大问题,但是官能团耐受性不好,并且由于容易吸潮,所以大规模放大不方便。但是使用无机碱,非均相搅拌,混合不均匀,传质效果差,大规模放大,重复性差。

 


碱的选择非常重要。在figure1的案例中,都尝试着去改进该体系。比如DBU虽然是一个好的碱,但是催化剂却很贵,也限制了其应用。


除了在催化剂和碱上面着手,还有溶剂可以考虑:2-MeTHF/水的混合体系,解决了放大问题



该溶剂体系可以用于三个公斤级C-N构建:


 


最终放大到10kg

最终放大到50kg以上

 

最后放大到2.8kg


反应完后处理:先分液,然后弱酸洗可以有效除去原料10

使用MeTHF/水做混合溶剂,条件更加温和,收率更高,杂质更少。并且反应结束不需要淬灭更多的碱(淬灭会导致强放热)。工艺更加安全,杂质更少。

 

总结:

1. 体系总是不断在优化,没有完美的工艺,任何时候都不要觉得自己已经做到极限。换一种角度,马上就会释放出其他优化空间。

2. 溶剂是化学反应的根。不管是合成,还是工艺,溶剂都是至关重要,稍微换下溶剂,可能就事半功倍,反应效果好了,后处理大大简化了。

3. 该改进体现了混合溶剂的优势。一个事件有5个因素可以更改,当你更改了A,B,C,D都不如意的时候,或许考虑改下E因素,问题就迎刃而解了。之所以你没有考虑E因素,是因为你先入为主的觉得E已经没有办法改变。其实一切皆有可能。碱的问题解决不了,可以通过改变溶剂来解决这个问题,这个体现了协同作用,也体现了发散思维的效果,不拘泥于形式,多角度。

4. 做合成只需要考虑化学问题,做工艺不仅要考虑化学问题,还要考虑物理问题。

5. 变化,才能改进。

原始文献:OPRD, APSP

DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00237


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