通过阴离子结合催化作用,将N-叔丁基肼添加到异喹啉离子中

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不对称阴离子结合催化已成为有机合成的有力工具。在这种类型的离子对催化中,双和多齿H键供体通过结合活性阳离子亲电分子的阴离子反离子而起着至关重要的作用。值得注意的是,在催化剂中战略性地定位支架可能有助于额外的协同非共价相互作用与至少一个反应伙伴,从而最大化立体化学控制的过程。例如,扩展的芳香体系,使亲电分子的定位π和 阳离子-π相互作用在少数高度对映选择性的转变中发挥了这一作用。这种策略被证明适用于通过N-酰基pazaarene的不对称亲爱的描述  铱和(iso)喹啉中间体,利用不同类型的手性X-H键供体催化剂,如硫脲(N-H)、硅烷(O-H)和寡三唑(C-H)结合氯化物反阴离子。在大多数情况下,水飞蓟酮缩醛和水飞蓟磷石(方案1, 顶部)被使用;亲核分子的硅基作为卤化物清除剂,通过形成强的硅-氯键使催化剂周转,最终作为驱动  反应的力量。相反,在这种情况下,使用非硅化亲核试剂是相当有限的。多年来,我们开发了肼(蒙面酰基An)的亲核特性  不对称合成中的离子等价物特别是,使用甲醛N-叔丁肼与双功能H键有机催化剂相结合,可以有效地对映体选择性中性亲电分子的功能化,主要是羰基化合物。在平行的情况下,其他基团使用轴向手性Brønsted-酸在不对称地添加肼到醛缩胺或  3-羟基异吲哚1-16π-与α、β-未饱和醛的电环化反应,乙醛酸肼的和添加到N-环己烷盐中。

 

另一方面,单取代肼表现为双齿H键供体,有效地结合不同的阴离子,包括卤化物,在不同的情况下。在此基础上,我们设想了肼与氯化物的额外相互作用可能有利于在异芳烃的脱芳烃(方案1,底部)中产生高度有序的中间体,从而促进一个良好的立体控制,同时形成两个连续的立体中心

 以异喹啉(1a)为模型底物,222-三氯乙基氯仿酸(TrocCl)为酰化剂,24-二氟苯甲醛N-叔丁基作初步实验 肼2A作为亲核试剂,反应性降低。在甲基叔丁基醚(MTBE0.1M)中观察到明显的背景反应,即使在较低的情况下也是如此温度:采用优化梯度[78°C20小时)至−20°C(超过4小时)](RAC)-二氢异喹啉3aA57%NMR产率和2.7/1非对映体比下得到(表1,条目1) 。在10mol%的几个H键供体(详见支持信息)的存在下,模型反应被有效地加速,定期达到更高的产率和dr。从那开始初步筛选,特亮氨酸衍生的硫脲Ia被认为是最有前途的催化剂,提供了理想的产品3aA,产率76%,良好的85%ee和优良的DR>201,条目2)。明显减少观察到具有角酰胺单元的衍生物IbIIb(条目35)以及酸性较低的催化剂IIa(条目4)的对映诱导。 ee也下降到60%79% 替代催化剂,如III,分别具有额外的(1R2R)-(−)-12-二氨基环己烷部分,或对溴化衍生物IV(条目67)。最后,我们对其进行了评价末端二烯丙基氨基片段的影响。 Nb苄基-N-甲基衍生物V(相对于Ia缺乏一个苯基环)提供了很差的48%ee(条目8),表明π−类型的相互作用  可能涉及N-酰基喹啉亲电。最后,催化剂VI含有一个更刚性的(R)-2-(二苯基甲基)吡咯烷基,提供了一个优秀的98%ee,而Mainta具有优良的dr(>20:1)和良好的反应活性(72%NMR产率,条目9)。尿素类似物VII也被使用,表现出较差的催化活性和略低,但仍然优秀的ee(条目1 0)。与催化剂VI反应的进一步优化(条目11-14)导致在Et2O(0.1M)中使用少量过量(1.2当量)的2A作为最佳溶剂获得(SS)-3aA75%的分离产率作为单一的非对映异构体(dr>20:1),具有优异的99%ee(条目14)。此外,催化剂负载量可降低到5mol%,而不影响产率或立体选择性(条目15)。

  

 

 研究了酰化试剂对反应活性和选择性的影响,保持2A为模肼。令人惊讶的是,保护基团,如Cbz,Aloc,苯甲酰,乙酰基或 苄基完全抑制了反应活性,但有趣的是,2-氯丙基基团被容忍:预期产物(SS)-3aA’得到良好产量,尽管略低92%ee(方案2),表明TrocCO2(CH2)2Cl基团参与非共价相互作用。

 接下来,我们将探讨反应的范围(方案2)。一般情况下,异喹啉(1a)与不同取代的肼(2A-K)的脱芳构化在好到高的易中提供了重氮化合物盾牌,优秀的ee和几乎完美的博士(>201在所有情况下)。在缺电子芳基系列中,二氯化类似物2B具有75%的产率(SS)-3aB97%ee,而2C的轴承  在邻位的一个庞大的溴原子提供了预期的产物(SS)-3aC,产率为61%,产率为91。重要的是,肼2D2E,含有H键受体功能(p-CNm-NO 2)也是很好的耐受性,提供亲爱的产品(SS)-3aD(SS)-3aE的高收率和94%ee在这两种情况下。苯甲醛衍生肼2F和衍生物2G2H与潜水员 电子字符还提供了相应的产品(SS)-3aF-aH,产率适中(55-71%)和优良的ee。苯(S)-3aI,来源于最简单的甲醛N-TERT-b  巯基肼2I,也获得了良好的收率和ee。其次,用具有代表性的苯甲醛衍生肼2F对异喹啉1b-1k进行了脱芳构化。被证明是合适的底物,提供产物(S  S)-3bF-eF,产率高,性能优(93-98。异喹啉衍生物3f5位含有大量苯基,其产率为50%,但产率较高 h90%ee。同样,缺电子底物(5-NO26-CN衍生物)提供了亲爱的产物(SS)-3gF(SS)-3hF高产量和ee(高达94%)。然而,在C7处引入甲基取代基导致了ee[(SS)-3iF81%ee]的预期加合物]。不幸的是,吡啶盐没有在优化条件下的活性。毫不奇怪,在拥挤的底物(8-溴异喹啉(1J)1-甲基异喹啉(1k))中也观察到转化率差或没有反应),  分别,而脂肪醛肼提供的产品在较差的转换 重要的是,(S,S)-3aA的合成(64%99%eeDR>201) (SS)-3cF(64%94%eed.r。 >201)在略有不同的反应条件下,在1.0毫摩尔标度下也能有效地进行[VI(7.5mol%)26h]。适用于X-r(SS)-3aA晶体用AY衍射分析来分配其绝对SS构型。

 

 考虑到对叠氮化合物作为治疗剂的兴趣越来越大,有代表性的加合物(S,S)-3aA(SS)-3cF的选择性氧化作为一种有趣的转化 n(方案3)。六水苯二甲酸镁(MMPP·6H2O)以较好的产率提供了叠氮化合物(SS)-4,作为单一的再异构体,在不影响立体化学的情况下  傲慢。此外,加合物(SS)-3在标准加氢条件下对肼(S)-5进行了快速互变异构化 [Pd(OH)2/1atmH2]。通过获得环状α-氨基酮,证明了这些中间体的合成用途。因此,采用[双(三氟乙氧基)-](PIFA)作为氧化  蚂蚁,(SZ)-5cF70%的分离产率下转化为α-氨基酮(S)-6,不发生消旋。

 

 根据预测的活化模型,反阴离子的几何形状、大小和配位能力对反应结果有显著的影响。 因此,阴离子交换(Cl➝TFABF  在添加肼2A(方案4A)之前进行了BARF)。正如预期的那样,在所有情况下都观察到较差的再活性和对映选择性,突出了sph的重要性 以达到最佳的结果。另一项用吡咯烷衍生的肼7进行的实验旨在间接评估N-H基团在肼中的作用  偶氮二。在先前优化的条件下,与1a的反应产生了加合物8,产率为49%,呈外消旋形式(方案4B),证实了氯化物结合素的基本作用的能力。

 

 用四丁基氯化铵(TBACl)在91甲苯-d8/CD2Cl2催化下进行1H-NMR滴定,分析了催化剂VI在肼2D存在下与氯离子的结合 相关条件:[VI]=0.01M[2D]=0.12M)。如图1所示,35-双(三氟甲基)苯基在逐步加入TBACl时被强烈地向下移动。有趣的是,肼氮甲胺和N-H质子也会受到扰动,即使在高/CHL时也是如此表明催化剂和同时存在氯化物结合。 此外,没有显著的非线性效应表明,2:1[VI]2/Cl−复合物可能在这种情况下不会操作。此外,还采用连续变化的方法来确定催化剂VITBACl之间的结合化学计量比,并如预期的那样,确定所收集的数据FI 具有11复合物

 

对化合物3aF和3aI的合成进行了计算研究,以证实含有氯离子的高度有序的超分子过渡结构的存在。在这里 最受欢迎的过渡结构是偶氮甲基碳接近异喹啉C1=N键的Si面(图2,顶部)。差异17.310.5千卡摩尔-1(3aI3aF)发现了最稳定的过渡结构导致(R)对映体,占一个完整的对映选择性。后者的少量形成,在某些情况下,归因于残留的背景反应。值得注意的是,最低能量转变结构的NCI分析显示存在稳定的Cl-π、CH-π和π-相互作用(图2,底部)。此外,最近开发的定量NCI分析工具证实了氯离子与硫脲基和氢唑的NH的非共价相互作用  一个以及偶氮甲基氢原子在首选TS中更强(图2,底部正方形)。这些相互作用负责固定试剂在高的方向 以LY有序[VI]-Cl-肼配合物为关键中间体,氮甲基碳对异喹啉C1)的Si面的优先途径=N键占较高的EN  达到了抗和非对映选择性,观察到的(SS)绝对构型。

 

 总之,一种特亮氨酸衍生的硫脲已经被证明以异喹啉、2,22-三氯乙基氯仿酸(TrocCl)N-叔丁基为中性π亲核剂催化三组分脱芳构化反应,得到功能具有两个连续的立体中心的二氢异喹类化合物,具有良好的对映性和非对映性。实验和计算证据支持氯的关键作用  阴离子作为模板,形成高度有序的过渡结构,由一组协同的非共价相互作用稳定,解释了反应的精细立体控制 。将这种多阴离子结合策略扩展到其他底物和/或试剂是我们实验室目前研究的对象。


DOI:10.1002/anie.202012861


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