构建手性sp3-碳中心的交叉偶联反应在不对称合成中具有重要作用。其中，最典型的是对映体富集或外消旋的手性仲烷基亲电试剂与非手性的金属有机化合物之间的立体定向或对映体收敛交叉偶联反应。目前，越来越多的人发现除了使用手性亲电试剂以外，使用构型稳定的手性金属有机化合物同样可以实现立体定向性的交叉偶联。例如，2009年Crudden课题组报道的对映体富集的烷基硼酸酯的Suzuki-Miyaura型交叉偶联反应（Figure 1a）。由于其中作为起始原料的对映体富集的有机硼化合物结构稳定且易于制得，因此受到了科研人员的广泛关注。这类交叉偶联反应的反应历程可以经历从构型保留到构型翻转的转变，从而允许反应甚至能够从单一构型的起始有机硼化合物获得不同构型的对映体产物。然而，在此之前，这种基于硼的立体定向性偶联方法仅限于使用带有硼结合的三取代碳手性中心的有机硼化合物的钯催化反应，还没有在完全取代的金属结合的碳手性中心上进行立体定向交叉偶联的先例。2016年Dumas课题组报道了一篇关于α-[（邻溴苯甲酰基）氨基]苄基硼酸酯在2,2'-联吡啶/铜（II）催化剂存在下经历分子内交叉偶联形成3-Figure 1b）。该分子内反应具有一定的合成效用，即便它看起来仅仅是一种简单的环化反应，但该反应底物可以很容易地通过α-氨基烷基硼酸和邻卤代芳酰氯的酰胺化反应获得。然而在标准反应条件下即使是对映体纯的α-[（邻溴苯甲酰基）氨基]苄基硼酸酯参与的反应最终监测到的产物也完全是外消旋化的。因此受该报道的启发，近日，日本京都大学的MichinoriSuginome教授课题组报道了使用联吡啶铜催化剂的α-[（邻溴苯甲酰基）氨基]苄基硼酸酯的立体定向分子内交叉偶联反应。其中，该反应经历了具有高对映定向性的立体化学构型翻转过程。此外，反应可以扩展到α-氨基苄基硼酸酯中完全取代的碳手性中心的偶联，且其立体化学构型翻转效果更好。
作者利用Ellman报道的方案很容易地获得了高度对映体富集（>99% ee）的(S)-α-[（邻溴苯甲酰基）氨基]苄基硼酸（1a），并参照类似于Dumas等人使用的反应条件，使1a在CuCl2（10 mol%）和2,2'-联吡啶（L1, 11 mol%）存在下进行分子内偶联。如Dumas报道中那样，可以定量地获得异吲哚啉酮产物，但产物几乎为外消旋形式（1% ee）。于是，作者对反应配体进行了筛选，发现6-苯基-2,2'-联吡啶（L9）是最佳的，能够得到89%的ee和96%的产率。
进一步筛选反应条件（Table S2）表明：1）Br和I作为离去基团要优于Cl，2）在化学收率和立体定向性方面，使用甲苯和氯仿（2:1）的混合溶剂是最优的，3）温度较高（50 oC）或在低温（0 oC）下延长反应时间会导致立体定向性较低，4）较高的催化剂负载量（20和50 mol%）对反应结果影响不大。
在最优的反应条件下，作者对底物进行了拓展（Scheme 2）。作者对手性碳上芳基的改性表明，电子效应对反应对映特异性具有十分重要的影响。当芳基上连有给电子基，例如对位是甲氧基（1b）和烷基（1c和1d）基团时，产生更高的对映特异性，而当连有吸电子基，例如氯（1e）和三氟甲基（1f）基团，对映特异性较低。其中，当手性碳原子上带有空间位阻的邻甲苯基1g时，可以提供较高的对映特异性。另外，对于带有亚甲二氧基苯基，1-萘基和2-萘基的底物1h-1j，均能以高对映特异性得到相应的产物。当苯甲酰基上连有吸电子基，如氯（1k）和三氟甲基（1m）基团时，对映体特异性会降低。
随后，作者将注意力转向与硼结合的手性碳原子被完全取代的α-[（邻溴苯甲酰基）氨基]苄基硼酸，发现其在钯催化的交叉偶联反应中几乎不具有反应性。Dumas等人的报道中已经指出了这一点，但没有对立体化学过程进行更深一步的研究。最开始，作者探究了联吡啶配体的作用（Scheme 3），发现在上述反应中选择的配体6-苯基-2,2'-联吡啶（L9）存在下，仅提供痕量的偶联产物。当使用空间位阻较低的6-甲基-2,2'-联吡啶（L7）或未取代的2,2'-联吡啶（L1）作为配体时，可以获得较高的化学收率。且该反应的立体定向性对反应温度并不敏感，因此可以通过升高温度（在50 oC）下来缩短反应时间（1小时）。
在优化的反应条件下，作者对手性碳中心完全取代的底物的适用范围进行了考察（Scheme 4）。尽管手性中心上具有1-萘基的4c在空间上有一定的限制，显示出对映体纯度的相对较低，但4-氯苯基和2-萘基取代的硼酸酯都可以得到具有高对映特异性的相应产物（4b和4d）。当苯甲酰基上的芳基被官能化时（3e–3h），其产物均具有较高的对映特异性和较高的化学收率。此外，手性中心的烷基也可以进行多样化，比如对于正丙基或2-苯基乙基取代的底物3i和3j均可以较高的产率和对映特异性获得相应的产物。
此外，该反应也可以以克级规模进行（Scheme 5）。作者在优化的反应条件下使用5.0 mmol的底物(S)-3a（2.15 g）和仅1.0 mol%的铜催化剂，得到了1.05 g产物（94%的收率，99%的es）。该结果表明该反应的实用性。因此，作者惹味在立体定向性方面，在完全取代的碳中心处的铜催化的分子内交叉偶联比在手性中心具有氢原子的底物更高效。
根据Dumas等人的报道，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。在手性碳原子处亲电性的铜（I）物质从背面进攻硼原子的金属转移过程合理的解释了构型翻转的成因。由于酰胺羰基与硼原子的分子内配位，这种背面进攻优于空间拥挤的前侧。而观察到的对映体纯度的降低可能是由于有机铜中间体转金属化时立体化学构型保留和/或外消旋化。作者认为对于空间要求较低的联吡啶配体能够促进衍生自(S)-1（R=H）的有机铜中间体的外消旋化，从而导致产物对映特异性较低。
作者最终探究了Brønsted酸添加剂的效果，以验证其提出的构型翻转转金属化和提高立体定向性。此前，作者曾发现这种添加剂可以通过促进能够增强酰胺羰基与硼原子的分子内配位的频哪醇氧原子的质子化来改善钯催化的偶联反应中构型翻转转金属化的立体定向性。在(S)-1a反应中加入苯酚（3 equiv）后，在与Scheme 2中所示相同的反应条件下得到(S)-2a，相对于原始反应条件对映特异性从89%增加到94%（Scheme 7）。其中，单取代联吡啶L9仍然是最优的，因为当使用未取代的2,2'-联吡啶L1时仅有15% 的es。当与不使用苯酚的原始反应条件下反应的对映特异性进行对比时：1e，n，o，p在苯酚存在下产生84-96%的es而原始反应条件下仅有53-78%的es，表明苯酚在该反应中具有积极作用（Scheme 7）。
总之，作者已经获得了高度对映体异性铜催化的α-[（邻溴苯甲酰基）氨基]苄基硼酸酯的分子内Suzuki-Miyaura型偶联的反应条件，并以高产率提供了高度对映体富集的异吲哚啉酮衍生物。反应产率和立体定向性受到联吡啶配体的6-和6'-位取代基的空间效应的影响。与使用6,6'-二取代的联吡啶相比，使用6-单取代的联吡啶配体可以更准确地调节空间效应。偶联的立体化学过程的反转依赖于立体反转转金属化步骤，并且当使用苯酚作为Brønsted酸添加剂时，更有利于反应的对映特异性。该方法适用于硼结合的手性碳中心被完全取代的氨基苄基硼酸酯。上述结果表明，有机硼化合物的立体反转转金属化不限于钯催化的交叉偶联，而是在硼基过渡金属催化反应中更为普遍。
Stereoinvertive C–C Bond Formation at the Boron-Bound StereogenicCenters through Copper-Bipyridine-Catalyzed IntramolecularCoupling of a-Aminobenzylboronic Esters
Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7251 –7255
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