纯化每一步是关键的,不纯化直接往下投反应,虽然做的很快,但是一旦某个环节出了问题,就会很难发现问题出在哪.第一步要纯化一下,哪怕过个柱子,第二步还原胺化反应,建议用1,2-二氯乙烷做溶剂反应体系中加醋酸催化,另加无水MgSO4,或者活化的分子筛.量大的化直接亚胺也行,用甲苯做溶剂,分水器分水,最后反应体系无需后处理,直接加入NaBH(CN)3还原.NaBH(CN)3还原的好处就是只还原亚胺,不还原醛基(书本知识,没有试过,不过听同事也是这么说的,我相信他们做过),这样有利于分离纯化.因为吡啶甲醇的极性不会小,做过有点体会.这步做纯了,下步掉Boc就没有问题了.

2.你的问题主要是还原胺化这步，我做一系列的还原胺化，觉得下面的这个条件可以通用：胺一个当量，醛4个当量，加点醋酸，甲醇作溶剂，加三个当量的氰基硼氢化钠，常温反应就可以了。

）这个反应中的亚胺大部分相当不稳定，和原料是平衡的。生成了，也检测不准。我们做都不检测
2）酸性有利于加快还原速度，但pH要大于5
3）溶剂，试剂最好无水
4）三乙酰氧基硼氢化钠分批加
5)最好通氮气隔绝空气和水
6）)这个反应用四氢呋喃做溶剂的多，二氯甲烷也可以。

我刚做过一个还原胺化的优化，在甲醇中做的，有少量水存在对收率影响不大，但溶剂中水量增加会对反应有影响，增加到50%就完全得不到产物了。得到的是一个副产物，因为是氨基酸溶解度不好没做核磁，不知道结构。但肯定不是原料。

DCM or DCE做溶剂，加入2.0~3.0eq 乙醛+0.1eq 醋酸催化室温搅拌

2. 等肼完全转化为亚胺之后，加入NaCNBH3 or Na（OAc)3BH 室温搅拌。。。。。。。。

 哪怕过个柱子,第二步还原胺化反应,建议用1,2-二氯乙烷做溶剂反应体系中加醋酸催化,另加无水MgSO4,或者活化的分子筛.量大的化直接亚胺也行,用甲苯做溶剂,分水器分水,最后反应体系无需后处理,直接加入NaBH(CN)3还原.NaBH(CN)3还原的好处就是只还原亚胺,不还原醛基(书本知识,没有试过,不过听同事也是这么说的,我相信他们做过),这样有利于分离纯化.因为吡啶甲醇的极性不会小,做过有点体会.这步做纯了,下步掉Boc就没有问题了.

 有几篇文献可以看看

J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862
Org. Lett., 2006, 8, 3307-3310
J. Org. Chem., 2005, 70, 2195-2199.
Org. Lett., 2006, 8, 741-744.
Org. Lett., 2006, 8, 3533-3536.
Tetrahedron, 2004, 60, 1463-1471.
Tetrahedron, 2004, 60, 7899-7906.
Chem. Commun., 2000, 1857-1858.
J. Org. Chem., 2005, 70, 8242-8244.

marktiger (站内联系TA)

第一篇文献我有，看过之后确实很有收获
你需要的话和我联系
Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium
Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive
Amination Procedures
J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862

还原胺化收率低可以有一个办法提高，那就是分两步走，肯定是你的氨碱性太弱，你可以在较高的温度和加入脱水剂先生成亚氨，然后再加入硼氢化钠或者是氰基硼氢化钠，最好是后者，效果非常的好

 加酸是可以的，但必须是催化量的，氰基硼氢化钠不还原羰基，所以什么时候加都可以，但是硼氢化钠可以还原羰基，要等生成亚胺之后才能加。

 胺死活反应不好。然后就用0.2当量的钛酸四异丙酯催化，把原料醋酸硼氢化钠全部加到THF里，室温搅拌过夜就好了。亚胺一边生成，一边还原，收率非常高！钛酸四异丙酯酸性比较强，关键是还能脱水！

 先让胺与酮（或醛）搅拌一会，再加入氰基硼氢化钠。氰基硼氢化钠还原亚胺的速度比与水反应快，会优先还原成胺。

   我刚做过醛与二甲胺水溶液（33%）反应，加入吸潮的硼氢化钠，能较高产率的生产胺。

 有兴趣可以看看borch当年的文献《TheCyanohydridoborate Anion as a Selective Reducing Agent》，氰基硼氢化钠要在pH《4的情况下才能还原醛酮，而在pH5-9范围内都能还原亚胺。另外我建议你试一下三乙酰氧基硼氢化钠，它只能还原醛和亚胺，不能还原酮。

Organic Process Research & Development 2006, 10, 971-1031