JACS偕二烷基经双C–H活化直接合成环丙烷

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    环丙烷是天然产物和生物活性分子中广泛存在的结构基元(如图1所示)。事实上,环丙烷环可以通过降低活性物质的亲油性、提高其代谢稳定性或改变其酸稳定性来改善活性物质的药理特性。虽然环丙烷的合成方法已经发展了很多,但烯烃和卡宾或类卡宾的环加成反应在复杂分子中的应用占主导地位。

在这种情况下,通过两个双生烷基形成C-C键来构建环丙烷的最简单方法之一(方案1a)至今仍是一个难以捉摸的转变。2006年,Yu和他的同事报告了通过钯(II)催化恶唑啉导向的偕二甲基基的C(sp3)–H二碘化,然后进行自由基环化的两步合成环丙烷(方案1b)。此外,环丙烷已经通过多米诺反应生成,包括烯烃碳钯化和C(sp3)–H活化,从而得到假定的4元钯环中间体(方案1c)。本文报道了第一个通过两个双生甲基或一个甲基和一个活化亚甲基之间的{attr}4216{/attr}一步合成环丙烷(方案1d)。该反应基于在初始氧化加成步骤中生成的卤代芳基钯的性质,经过1,4-Pd位移以生成σ-烷基钯中间体。自Dyker的开创性观察以来,此类烷基钯中间体已在各种转化中得到开发:β-H消除以生成烯烃,用硼酸和苯胺捕集,或分子内脱芳烃碳钯化,得到螺旋形产品。最近,作者发现,这种有机钯物种也能够使一个活化的C(sp3)–H键(即苄基和邻羰基)的裂解,以生成氧和氮杂环。瑞士巴塞尔大学Olivier Baudoin课题组报道了这一机制在环丙烷形成中的应用。10.1021/jacs.0c05887


这项工作的起源源于作者对Pd(0)催化C(sp3)–H生成苯并环丁烯(BCBs)的初步研究。最近再研究表明,碱对反应结果的显著影响(方案2)。如最初报道的那样,在底物1a的分子内C–H芳基化反应中使用碳酸钾作为碱在所示条件下,提供BCB 2a作为唯一可观察到的C–H活化产物(条目1),以及原脱卤副产物。用新戊酸代替碳酸盐导致选择性的完全改变,环丙烷3a成为唯一的C–H活化产物(条目2)。配体对选择性也有显著的影响,如前所述,大维族的P(t-Bu)3有利于BCB产物(条目3)。


根据这些最初的观察结果,并受到马丁的一项研究的启发,作者决定通过化学计量实验的每一步来重新研究反应机理。图2显示了一个以定性能量剖面格式表示的初步机制。芳基溴化物1b与钯(PPh3)4的氧化加成反应生成配合物A,该配合物与新戊酸盐进行溴代反应,生成配合物B1。后者与配合物B相平衡,其中含有一个膦配体和以K2模式配位的新戊酸盐,其通过协同金属化-脱质子化机制进行碱介导的C(sp3)–H活化,得到五元钯环C1。从C1中还原消除提供BCB产物2b。或者,C1与新戊酸的质子化反应提供烷基钯络合物D1。序列B1→C1→D1导致整体1,4-Pd偏移。第二个碱基诱导的C(sp3)–H从D1激活导致罕见的四元钯环E1,这已经被Martin提出,它可以减少生成环丙烷3b。


Figure2. Qualitative energy profile of the reaction of substrate 1b based onexperimental observations. The relative  stabilitiesof B2 and D1, C1 and E1, and 2b and 3b were calculated by DFT (see theSupporting Information for details). L = PPh3. TS = transitionstate; OA = oxidative addition; Sub = substitution; CH = C–H activation; PROT =protonation; RE = reductive elimination.

芳基溴化物1b使用PPh3作为配体,氧化加成后经过1H和31P NMR鉴定,被发现是缓慢的,在80℃下16 h后仅形成26%的络合物A,在120℃下形成72%的络合物以及20%的剩余起始材料(方案3a)。以1b和Pd(PPh3)4(甲苯,120°C)为原料,以88%的产率合成了配合物A,并通过x射线衍射分析确定了其三维结构(方案3)。与方案2中显示的结果一致,在K2CO3存在下将A加热至100°C,以65%的产率提供BCB2b(方案3b)。然后通过将络合物A与KOPiv混合来分析取代步骤(方案3b)。该步骤相对容易,在室温下缓慢形成芳基丙戊酸钠B1(16小时后为25%,未显示),在60℃下产率为82%。将温度提高到80℃和100℃导致环丙烷3b的形成,但复合物B1减少了。结果表明,环丙烷产物的生成比氧化加成反应快,氧化加成反应最慢。已知的σ-烷基钯络合物(PhCMe2CH2)Pd(COD)ClD2(COD=环辛二烯)在甲苯中的存在下在室温下的反应导致烷基钯新戊酸D1收率88%(方案S1,D1的结构见图2或方案3)。相比之下,在60℃下,D2形成了新戊酸芳基聚酰胺B1,因此表明B1比D1更稳定。接下来分析了B1在不同温度下的热分解(方案3c)。在80℃时,D1和环丙烷3b都生成,100℃时环丙烷的比例明显增加。还分析了烷基钯新戊酸D1的反应性(方案3d)。在80℃下,与降解产物一起形成了一种新的配合物,该配合物被分配给含有一个PPh3配体和K2配位新戊酸盐的芳基钯物种B2。添加PPh3(1当量)导致更清洁的转化,单、双连接物B1- B2和环丙烷3b的生成量相当。将该混合物加热至100°C可提供更高比例的B2和环丙烷3b,添加1当量的KOPiv后,仅形成环丙烷。这些结果表明,芳基和烷基新戊酸盐配合物B1、B2和D1在80°C时处于平衡状态,并且都是通向环丙烷3b的有效中间体。最后,由于我们在上述研究中没有观察到五元帕拉达环的形成,例如C1(图2),可能是因为它们是高能中间体,我们决定制备已知的五元化学需氧量稳定的钯环C2并研究其反应性(方案3e)。在室温下,在KOPiv、PivOH和PPh3存在下,形成了主要产物配合物D1和少量B1,从而表明与PivOH的质子化反应在动力学上更倾向于芳香族配体而不是烷基配体上。加热到80°C使D1和B1之间的比率倒转,从而确认B1具有较高的热力学稳定性,并生成少量的环丙烷3b。在100°C时,仅形成后者(61%的产率)。相比之下,在PPh3存在下将钯环 C2加热到80°C只提供了良好产率的bcb2b。综上所述,这些实验结果可以推断出有机钯配合物的以下相对稳定性:B1>B2>D1>C1。此外,DFT计算表明,四元钯环E1比五元异构体C1的稳定性差,约为7 kcal mol–1,因此建立了稳定顺序B1>B2>D1>C1>E1。此外,发现环丙烷3b比BCB2b稳定1.7kcal mol-1。图2提供了反应剖面的定性概述,总结了所有实验结果和计算结果。氧化加成是最高的动力学障碍,这是由于相对电中性的PPh3被用作配体。在碳酸盐和新戊酸盐的存在下,五元钯环C1的还原消除优先发生,得到BCB产物2b。相反,新戊酸盐通过C(sp3)–H激活产生四元帕拉达环中间体E1的第二甲基来促进环丙烷3b的形成。碳酸氢盐21和新戊酸都能打开钯环C1,生成烷基钯中间体,因此,新戊酸盐促进第二次C(sp3)–H活化事件导致环丙烷化的独特能力仍不清楚,将是以后研究的对象。

Scheme 3. StepwiseStudy of the Reaction Mechanism through Stoichiometric Experiments


利用上述机理研究,成功地开发出了这种转化的催化形式。在120℃下,使用10 mol% Pd(PPh3)4和2当量新戊酸钾在甲苯中以良好产率从芳基溴化物和三氟酸盐前体中获得未取代的环丙烷3b(方案4a)。然而,这种挥发性产物最好从三氟酸前体中分离出来,收率为72%。对于官能化环丙烷,140°C的温度对于确保完全转化至关重要。此外,发现加入5%二甲基亚砜(体积分数5%)可减少原脱卤副产物的形成,这可能是由于增加了新戊酸盐的溶解度。在这些标准条件下,考察了这种基于双C(sp3)–H活化的环丙烷化反应的通用性。在优化的条件下(7285%产率),在季苄基碳上含有酯(3a,3c)、酰胺(3d)、保护胺(3e)或保护醇(3i,3m)的底物工作良好。值得注意的是,由于实际原因,使用邻二甲苯作为溶剂,生成环丙烷3a的反应被成功地放大到1 mmol。此外,与先前的工作一致,承载经取代的直链烷基链的底物1f提供了期望的环丙烷3f(50%产率)和来自亚甲基C–H活化和β-H消除的烯烃4f的混合物。在芳香环上含有不同电内插基团的反应物,如二甲氧基(3g-i)、亚甲基二氧基(3j)或TIPS保护酚(3k),得到了理想的环丙烷收率(65-81%)。同样地,如氟(3l,3m,3o),硝基(3n)和三氟甲基(3p)等吸电子基团也被发现是相容的。取代基在芳环(meta或para)上的位置对反应结果没有显著影响。另外,吡啶基环丙烷3q的产率为70%,说明杂环芳烃具有相容性。此外,与季碳(1r)或溴原子(1s,1t)邻位官能化的底物以良好的产率(69-78%)提供相应的环丙烷产物3r-t。值得注意的是,成功地进行了两次环丙烷化反应,通过两次连续的环丙烷化反应(包括四个C(sp3)–H活化步骤),以92%的产率生成双环丙烷3u。正如预期的那样,含有苄基而不是甲基的底物没有经历C(sp3)–H活化和环丙烷化反应,而是直接进行C(sp2)–H芳基化反应,如6元环产物5所示(方案4b)。相反,在含有一个甲基和一个亚甲基与酯或腈基相邻的季碳的情况下,三取代环丙烷的结构是可能的。首先,合成了含有两种酯的环丙烷3aa和3ab,产率平均,且具有良好的非对映选择性,这可能是由热力学控制引起的。也产生了含有腈基的位置异构体3ac和3ad,尽管其非对映选择性降低。最后,三取代环丙烷3ae的合成产率为86%,与3ab相比,具有较弱的非对映选择性。

含有芳基取代的[3.1.0]双环体系的分子显示出有趣的生物活性,但其合成方法还不多。应用作者新开发的pd-催化的双C(sp3)–H活化反应(方案5)研究了获得这些有吸引力的支架的途径。从内酯6a开始,以低产率形成环丙烷熔融产物7a,并且主要产物是来自β氢消除的丁烯内酯8a(方案5a)。从内酰胺6b中获得类似的结果。为了抑制烯烃的形成,与γ-内酯和内酰胺9进行反应,内酰胺9在β位置上具有羰基位置的季碳(方案5b)。令人满意的是,这种修饰使环丙烷内酯10a-b和内酰胺10c的产率达到65-79%。为了进一步增加复杂性,采用了含有CH2CO2Me而不是CH3基团的取代基片。以79%的组合产率获得熔融γ-内酰胺的可分离的3:1非对映异构体混合物,主要非对映异构体10c具有顺式关系的芳基和酯基。这个例子表明,我们的方法也可以用来耦合两个活化的亚甲基来合成四取代环丙烷。

Lemborexant11(Dayvigo®,图1)是食欲素OX1和OX2受体的双重拮抗剂,最近被批准用于治疗失眠。方案6描述了当前方法在该生物活性靶的短合成中的应用。市售芳基溴化物12的酯化和连续的烷基化烯丙基化反应得到甲酯13。后者经受烯烃的酯还原和氧化裂解,后者直接提供γ-丁内酯9e。在优化条件下对9e进行关键环丙烷化反应,得到收率79%的熔融内酯10e。根据Szostak的方法,后者与氨基吡啶14和LiHMDS直接酰胺化,然后与嘧啶醇16进行Mitsunobu反应,在8个步骤中得到28%的外消旋柠檬腈11。




总结,利用1,4-Pd位移机制,研究了分子内环丙烷化反应裂解两个C-H键和锻造一个C-C键。化学计量研究表明,氧化加成反应是底物和催化剂的限速步骤。中间钯配合物的特征描述了包括σ-芳基和σ-烷基钯新戊酸盐的机械路径,它们通过五元二有机硅钯环平衡。以新戊酸盐为基,PPh3为配体,不利于从该帕拉达环的还原消除,并且有利于第二个C(sp3)–H键的激活,从而产生高能四元帕拉达环,该环丙环经还原消除得到环丙烷产物。开发了一种催化版本,它能够从简单的芳基溴化物或三氟酸盐前体生成一系列高收率的芳基环丙烷,包括熔环系统。将熔融环丙烷的生成应用于抗失眠药物柠檬苦素的直接合成。

这项工作进一步说明,在钯催化的C–H活化反应中,调整催化剂和碱可以使机械路径转向高附加值产品的形成。

Direct Synthesis of Cyclopropanesfrom gem-Dialkyl Groups through Double C–H Activation

Antonin Clemenceau, Pierre Thesmar,Maxime Gicquel, Alexandre Le Flohic, and Olivier Baudoin



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