【J. Am. Chem. Soc.】融合流动合成和酶促成熟以扩大套索肽的化学空间

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许多肽类天然产物,如套索肽、环肽和环寡肽,在构象上受到限制,并表现出生物稳定性,使其成为药物开发的有吸引力的支架。尽管许多肽可以通过化学方法合成和修饰,但结状套索肽如小菌素J25MccJ25)及其类似物的合成方法仍然难以实现。由于通过纯生物学方法获得的MccJ25类似物的化学结构空间十分有限,University of ZurichNina Hartrampf课题组提出了一种混合方法:基于流动的非天然前体肽的化学合成,然后用重组成熟酶进行体外转化,以产生更多样的套索肽。

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图片来源:J. Am. Chem. Soc.

首先,该研究建立了对含有57个氨基酸的MccJ25前体肽McjA进行了的快速、流动的化学修饰合成。然后对MccJ25的生物合成酶McjBMcjC的异源表达进行了广泛优化,以提高产量并促进MccJ25的多种类似物的合成,包括将非经典酪氨酸和组氨酸衍生物掺入套索支架中。

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图片来源:J. Am. Chem. Soc.

最后,使用这种化学酶策略产生了一种在环区含有三个D-氨基酸的生物活性类似物,并结合了主链N-甲基化。这种方法提供了快速获得化学修饰的套索肽的途径,可用于研究结构-活性关系、表位接枝和治疗性能的改善。

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图片来源:J. Am. Chem. Soc.

原文标题:Merging Flow Synthesis and Enzymatic Maturation to Expand the Chemical Space of Lasso Peptides

原文作者:Kevin Schiefelbein, Jakob Lang, Matthias Schuster, Claire E. Grigglestone, Robin Striga, Laurent Bigler, Meredith C. Schuman, Oliver Zerbe, Yanyan Li, and Nina Hartrampf*

https://doi.org/10.1021/jacs.4c03898


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