区域、化学和立体选择性级联反应的发展是不对称有机催化中最具挑战性的领域之一。在大量具有生物活性的天然和非天然化合物中发现，双环缩酮类骨架可以大大增加结构的复杂性以及刚性。因此，对映选择性制备这类特殊的含氧杂环体系引起了人们的广泛关注。

中国海洋大学刘延凯课题组在前期研究中发现，经不对称亚胺离子活化以后，2-羟基肉桂醛是一种高反应活性且具有多反应位点的合成子，可以用于构建含有多个手性中心的苯并双环或者多环缩醛化合物（图 1）。

然而，研究结果显示，即使底物结构中存在其他羰基，反应过程中都是由酚羟基优先进攻醛羰基，生成半缩醛结构。经过进一步转化，最终构建了亚甲基桥联的双环缩醛，而不是双环缩酮类骨架（图2，上）。此外，这种合成方法存在的一个显著的缺陷，那就是受到反应路径的限止，很难在桥碳（亚甲基）或桥头缩醛碳上引入取代基，尽管后者可以产生一个全取代的桥头立体手性中心。

受之前工作的启发，我们推测，向底物结构中引入亲电性的更强的羰基（与 2-羟基肉桂醛中的醛羰基相比）可能会中断上述半缩醛化过程，从而导致新的级联环化途径，以生成目标多取代双环缩酮衍生物（图 2，下）。

值得注意的是，据我们所知这种级联环化途径从未被报道过。在此，刘延凯课题组报道了一个高度区域选择性、化学选择性和立体选择性的级联反应；其中，2-羟基肉桂醛与多种 2-氧代羧酸酯反应，获到了手性多取代桥接双环缩酮，其桥碳和桥头缩酮碳上均可引入立体手性中心。

通过条件优化，本文成功实现了 2-羟基肉桂醛 1a 和 2-氧代羧酸酯 2a 的反应。在仲胺催化下，两者发生 Michael 加成后，酚羟基优先进攻 2a 中的酮羰基发生半缩酮化，再由半缩酮的羟基去进攻醛羰基碳，成功构建了手性桥环缩酮化合物 4a（图 3，上）。正如预期的那样，当使用亲电性降低的 2-氧代酰胺 7（代替底物酯 2a）与 1a 反应时，并没有观察到我们所设计的反应途径，脱水后的唯一产物是桥环缩醛产物 8（图 3，中）。让我们感到意外的是，虽然化合物 2a 是一种在不对称合成中常见的 Michael 供体，但是这个反应并不适用于普通的肉桂醛（图 3，下）。

• Asymmetric iminium ion-catalyzed conjugate addition of 2-hydroxycinnamaldehydes and 2-oxocarboxylic esters: synthesis of chiral polysubstituted bridged bicyclic ketals

  Yong-Chao Ming, Xue-Jiao Lv, Ying-Han Chen and Yan-Kai Liu*（刘延凯，中国海洋大学）

  Chem. Commun., 2023,  59 , 8711-8714

  https://doi.org/10.1039/D3CC02739B

本文通讯作者，主要研究不对称有机催化合成在药物合成以及海洋活性小分子化合物结构改造中的应用。课题组在不对称有机催化反应领域进行了深入的研究，获得了多种具有生物活性的化合物。相关研究结果在高水平国际期刊上发表了近 60 篇 SCI 文章，先后主持并多次参与国家自然科学基金项目、山东省自然科学基金项目等。

本文第一作者，2020 年本科毕业于三峡大学，同年考入中国海洋大学进行硕博连读，研究方向为不对称有机催化合成。