RAS原癌基因家族是人类癌症中最常突变的基因。三十多年来，人们一直在努力开发RAS的直接和间接抑制剂。但迄今为止只有一种针对KRASG12C突变体的共价抑制剂获批。因此迫切需要开发新的途径来干预KRAS的信号传导。

近日，南京大学化学化工学院的丁霖教授和生命科学学院的闫超教授合作提出了活细胞表面聚糖的“局域氧化-偶联”策略，以实现目标糖蛋白靶向的糖链编辑，用于调控该糖蛋白上聚糖的识别行为。由于KRAS通路受到上游膜糖蛋白参与的识别事件的调控，研究者们巧妙地通过编辑整合素蛋白的末端糖链来阻断蛋白与半乳凝素的识别，从而抑制KRAS激活。

靶向聚糖编辑策略分2步进行：1）通过特异性识别整合素的多肽将半乳糖氧化酶锚定到目标蛋白上，该酶可以氧化整合素糖链末端的半乳糖/乙酰半乳糖胺生成醛基；2）将酰肼修饰的“糖供体”连接在醛基上，完成糖链编辑。该方法最突出的优点是：从细胞外进行，无需基因操作；避免干扰整个细胞的糖基化；理论上适用于任何“糖供体”结构；适用于多种细胞类型。

作者分别利用酰肼修饰甘露三糖（Man₃）和N-乙酰-D-乳糖胺（LacNAc），发现在整合素的糖链末端安装Man₃后，蛋白与半乳凝素-3的结合受到了明显抑制，导致KRAS（KRAS-GTP）及其下游效应蛋白（ERK、AKT）激活程度的减弱，进一步抑制了肿瘤细胞中与KRAS激活相关的恶性表型（ROS中和能力、细胞迁移能力、3D成瘤能力），从而首次通过操纵膜受体糖基化实现了KRAS通路的干预。该工作为精准操纵糖基化膜蛋白的识别行为和生物学功能提供了新工具，为肿瘤KRAS靶向治疗提供了新视角。